树突聚合物

树突聚合物是高度有序的支链聚合物分子。树枝状大分子的同义词包括arborols和级联分子。通常，树枝状大分子围绕核心对称，并且通常采用球形三维形态。dendron这个词也经常遇到。树突通常包含一个称为焦点或核心的化学可寻址基团。上图说明了树枝状大分子和树枝状大分子之间的区别，但这些术语通常可以互换使用。

树枝状大分子物质由相同的树枝状大分子组成。树突聚合物由一个或多个树突组成的分子，这些树突来自一个单一的构成单元。树突仅具有一个自由价的分子的一部分，仅包含树枝状和末端结构重复单元，其中从自由价到任何端基的每条路径都包含相同数量的结构重复单元。注1：为了确定组成重复单元的性质，自由价被视为与CRU的连接。注2：仅包含一个树突的树状大分子有时称为树突、单树突或功能化树突。在分子或物质的含义中使用术语“dendron”或“monodendron”是不可接受的。注3：在树突中，不存在构成单元的大环。xxx个树枝状大分子是由FritzVögtle在1978年、RGDenkewalter在AlliedCorporation于1981年、DonaldTomalia在DowChemical于1983年和1985年以及GeorgeR.Newkome在1985年通过不同的合成方法制成的。1990年，一种聚合合成方法被由CraigHawker和JeanFréchet介绍。随后，树枝状大分子的普及率xxx提高，到2005年，已有超过5,000篇科学论文和专利。

树突聚合物的特点是结构完美。树枝状大分子和树枝状大分子是单分散的，通常是高度对称的球形化合物。树枝状分子的领域大致可分为低分子量和高分子量两种。xxx类包括树枝状大分子和树树突聚合物，后者包括树枝状聚合物、超支化聚合物和聚合物刷。树枝状大分子的性质主要由分子表面的官能团决定，但也有一些具有内部官能团的树枝状大分子。功能分子的树枝状封装允许分离活性位点，这是一种模拟生物材料中活性位点的结构。此外，与大多数聚合物不同，可以通过用带电物质或其他亲水基团对其外壳进行功能化来使树枝状大分子具有水溶性。树枝状大分子的其他可控特性包括毒性、结晶度、构造树枝状大分子的形成和手性。树枝状大分子也按代数分类，代数是指在其合成过程中执行的重复分支循环的数量。例如，如果通过聚合合成（见下文）制备树枝状大分子，并且在核心分子上进行三次支化反应，则所得树枝状大分子被认为是第三代树枝状大分子。每一代连续产生的树枝状聚合物的分子量大约是上一代的两倍。更高代的树枝状大分子在表面上也有更多暴露的官能团，以后可用于为给定应用定制树枝状大分子。

1985年合成了最早的树枝状大分子之一，即Newkome树枝状大分子。这种大分子通常也被称为arborol。该图通过不同的途径概述了前两代arborol的机制（下文讨论）。该合成是通过在二甲基甲酰胺和苯中用钠甲烷三羧酸三乙酯对1-溴戊烷进行亲核取代而开始的。然后在去保护步骤中通过氢化铝锂将酯基团还原成三醇。通过用甲苯磺酰氯和吡啶将醇基团转化为甲苯磺酸酯基团来实现链端的活化。然后甲苯磺酰基在与三羧酸盐的另一个反应中充当离去基团，形成第二代。进一步重复这两个步骤会导致更高代的arborol。聚（酰氨基胺）或PAMAM可能是最知名的树枝状聚合物。PAMAM的核心是一种二胺（通常为乙二胺），与丙烯酸甲酯反应，再与另一种乙二胺反应生​​成0代（G-0）PAMAM。连续的反应产生更高的世代，它们往往具有不同的特性。低代可以被认为是没有明显内部区域的柔性分子，而中等大小（G-3或G-4）确实具有基本上与树枝状大分子外壳分离的内部空间。非常大（G-7和更大）的树枝状大分子可以被认为更像是具有非常致密表面的固体颗粒，因为它们的外壳结构。PAMAM树枝状大分子表面的官能团是点击化学的理想选择，这带来了许多潜在的应用。可以认为树枝状大分子具有三个主要部分：核、内壳和外壳。理想情况下，可以合成树枝状大分子，使其在这些部分的每一个中具有不同的功能，以控制特定应用的溶解度、热稳定性和化合物附着等特性。合成工艺还可以精确控制树枝状大分子上分支的大小和数量。树枝状大分子的合成有两种确定的方法，发散合成和收敛合成。然而，由于实际反应由保护活性位点所需的许多步骤组成，因此使用任何一种方法都难以合成树枝状大分子。这使得树枝状大分子难以制造并且购买起来非常昂贵。目前，销售树枝状大分子的公司屈指可数；PolymerFactorySwedenAB将生物相容性双MPA树枝状大分子商业化，而Dendritech是xxx的公斤级PAMAM树枝状大分子生产商。来自美国密歇根州芒特普莱森特的NanoSynthons,LLC生产PAMAM树枝状大分子和其他专有的树枝状大分子。

树枝状大分子由多功能核心组装而成，该核心通过一系列反应向外延伸，通常是迈克尔反应。反应的每一步都必须完全完成，以防止树枝状大分子中的错误，这可能导致尾随代（一些分支比其他分支短）。此类杂质会影响树枝状大分子的功能性和对称性，但极难纯化，因为完美和不完美树枝状大分子之间的相对尺寸差异非常小。

树枝状大分子由最终位于球体表面的小分子构成，反应向内进行，向内构建并最终附着在核心上。这种方法可以更容易地去除杂质和沿途较短的分支，从而使最终的树枝状聚合物更加单分散。然而，以这种方式制造的树枝状大分子不如通过发散方法制造的那些大，因为由于沿核心的空间效应造成的拥挤是有限的。

树枝状大分子通过点击化学制备，采用Diels-Alder反应、硫醇-烯和硫醇-炔反应以及叠氮化物-炔烃反应。通过探索树枝状大分子合成中的这种化学，可以开辟大量途径。

树枝状大分子的应用通常涉及将其他化学物质缀合到树枝状大分子表面，这些化学物质可用作检测剂（例如染料分子）、亲和配体、靶向组分、放射性配体、显像剂或药物活性化合物。树枝状大分子在这些应用中具有非常强大的潜力，因为它们的结构可以导致多价系统。换句话说，一个树枝状大分子有数百个可能的位点与活性物质偶联。研究人员旨在利用树枝状介质的疏水环境进行光化学反应，从而产生受到综合挑战的产物。合成了羧酸和苯酚封端的水溶性树枝状大分子，以确立它们在药物递送以及在其内部进行化学反应的效用。树枝状大分子也可用作增溶剂。自1980年代中期推出以来，这种新颖的树枝状大分子结构一直是主客体化学的主要候选者。具有疏水核心和亲水xxx的树枝状聚合物已显示出胶束样行为并在溶液中具有容器特性。Newkome在1985年提出了使用树枝状大分子作为单分子胶束。这个类比突出了树枝状大分子作为增溶剂的效用。制药工业中可用的大多数药物本质上是疏水性的，这种特性尤其会产生主要的配方问题。药物的这种缺点可以通过树枝状支架来改善，由于这种支架能够参与与水的广泛氢键结合，因此可用于封装和溶解药物。树枝状大分子实验室正试图操纵树枝状大分子的增溶特性，探索用于药物递送的树枝状大分子并靶向特定载体。为了使树枝状大分子能够用于制药应用，它们必须克服进入市场所需的监管障碍。一种旨在实现这一目标的树枝状聚合物支架是聚乙氧基乙基甘氨酰胺(PEE-G)树枝状聚合物。这种树枝状聚合物支架已被设计并证明具有高HPLC纯度、稳定性、水溶性和低固有毒性。

使用聚合载体递送未改变的天然产物的方法受到广泛关注。已经探索了树枝状大分子用于包封疏水化合物和递送抗癌药物。树枝状大分子的物理特性，包括它们的单分散性、水溶性、包封能力和大量可官能化的xxx基团，使这些大分子成为药物输送载体的合适候选者。

树枝状大分子是特别通用的药物递送装置，因为可以进行广泛的化学修饰以增加体内适用性并允许特定部位的靶向药物递送。药物与树枝状大分子的连接可通过以下方式完成：(1)共价连接或缀合至树枝状大分子的外表面，形成树枝状大分子前药，(2)离子配位至带电荷的外部官能团，或(3)药物通过树枝状大分子-药物超分子组装。在树枝状大分子前药结构的情况下，药物与树枝状大分子的连接可以是直接的或接头介导的，这取决于所需的释放动力学。这种接头可以是pH敏感的、酶催化的或二硫键。可用于树枝状大分子的广泛的末端官能团允许许多不同类型的接头化学，在系统上提供另一个可调组件。连接器化学要考虑的关键参数是（1）到达目标位点时的释放机制，聚乙二醇(PEG)是树枝状大分子的常见改性剂，用于改变其表面电荷和循环时间。表面电荷可以影响树枝状大分子与生物系统的相互作用，例如胺末端修饰的树枝状大分子，其倾向于与带有阴离子电荷的细胞膜相互作用。某些体内研究表明，聚阳离子树枝状大分子通过膜透化具有细胞毒性，这种现象可以通过在胺基上添加聚乙二醇化帽来部分缓解，从而降低细胞毒性和降低红细胞溶血。此外，研究发现，与没有PEG修饰的对应物相比，树枝状大分子的PEG化导致更高的载药量、更慢的药物释放、更长的体内循环时间和更低的毒性。许多靶向部分已用于修饰树枝状大分子的生物分布并允许靶向特定器官。例如，叶酸受体在肿瘤细胞中过度表达，因此是化疗药物局部给药的有希望的靶点。在癌症小鼠模型中，与PAMAM树枝状大分子结合的叶酸已被证明可增加靶向性并降低脱靶毒性，同时保持甲氨蝶呤等化疗药物的靶向细胞毒性。抗体介导的树枝状大分子靶向细胞靶标也显示出靶向药物递送的前景。由于表皮生长因子受体(EGFR)通常在脑肿瘤中过度表达，因此EGFR是位点特异xxx物递送的方便靶点。向癌细胞输送硼对于有效的中子俘获疗法很重要，这是一种癌症治疗，需要癌细胞中高浓度的硼和健康细胞中低浓度的硼。一种与靶向EGFR的单克隆抗体药物结合的硼化树状大分子在大鼠中被用于成功地将硼输送到癌细胞中。用肽修饰纳米颗粒树枝状大分子也已成功用于在共培养方案中靶向破坏结肠直肠(HCT-116)癌细胞。靶向肽可用于实现位点或细胞特异性递送，并且已经表明，当与树枝状大分子配对时，这些肽会增加靶向特异性。具体而言，载有吉西他滨的YIGSR-CMCht/PAMAM是一种独特的树枝状大分子纳米颗粒，可诱导这些癌细胞的靶向死亡率。这是通过树枝状大分子与层粘连蛋白受体的选择性相互作用来进行的。将来可能会使用肽树枝状大分子来精确靶向癌细胞并递送化学治疗剂。树枝状大分子的细胞摄取机制也可以使用化学靶向修饰来调节。未修饰的PAMAM-G4树枝状大分子通过液相内吞作用被活化的小胶质细胞吸收。相反，羟基PAMAM-G4树枝状大分子的甘露糖修饰能够改变甘露糖受体(CD206)介导的内吞作用的内化机制。此外，甘露糖修饰能够改变兔子身体其他部位的生物分布。

树枝状大分子有可能完全改变药物的药代动力学和药效学(PK/PD)曲线。作为载体，PK/PD不再由药物本身决定，而是由树枝状大分子的定位、药物释放和树枝状大分子排泄决定。ADME特性可通过改变树枝状大分子的尺寸、结构和表面特性进行高度调节。G9树枝状大分子在肝脏和脾脏中的生物分布非常广泛，而G6树枝状大分子的生物分布范围更广。随着分子量的增加，尿清除率和血浆清除率降低，而终末半衰期增加。

为了提高患者对处方治疗的依从性，口服给药通常优于其他给药途径。然而，许多药物的口服生物利用度往往非常低。树枝状大分子可用于增加口服药物的溶解度和稳定性，并增加药物通过肠膜的渗透。已在小鼠中研究了与化疗药物偶联的PAMAM树枝状大分子的生物利用度；发现大约9%的口服给药的树枝状大分子在循环中完好无损，并且在肠道中发生的树枝状大分子降解最少。静脉内树枝状大分子递送显示出作为基因载体将基因递送至体内各种器官甚至肿瘤的前景。一项研究发现，通过静脉注射，PPI树枝状大分子和基因复合物的组合导致肝脏中的基因表达，而另一项研究表明，类似的注射可以使观察动物的肿瘤生长退化。透皮给药的主要障碍是表皮。疏水xxx物很难穿透皮肤层，因为它们会大量分离到皮肤油脂中。最近，PAMAM树枝状大分子已被用作NSAIDS的递送载体，以增加亲水性，从而提高药物渗透性。这些修饰充当聚合物透皮增强剂，使药物更容易穿透皮肤屏障。树枝状大分子也可以作为药物递送的新型眼科载体，这与目前用于此目的的聚合物不同。Vanndamme和Bobeck的一项研究使用PAMAM树枝状大分子作为两种模型药物在兔子中的眼科递送载体，并测量了这种递送的眼部停留时间，与目前用于眼部递送的生物粘附聚合物相当，并且在某些情况下更长。这一结果表明，当通过树枝状大分子递送时，施用的药物比它们的游离药物对应物更具活性并且具有更高的生物利用度。此外，可光固化、药物洗脱的树枝状聚合物-透明质酸水凝胶已被用作直接应用于眼睛的角膜缝合线。

树枝状大分子药物递送也显示出作为许多传统上难以解决的药物递送问题的潜在解决方案的主要前景。在将药物输送到大脑的情况下，树枝状大分子能够利用EPR效应和血脑屏障(BBB)损伤在体内有效地穿过BBB。例如，羟基封端的PAMAM树枝状大分子对大脑中发炎的巨噬细胞具有内在的靶向能力，这在兔脑瘫模型中使用荧光标记的中性一代树枝状大分子进行了验证。这种内在的靶向性使药物能够在各种情况下进行给药，从脑瘫和其他神经炎症性疾病到创伤性脑损伤和低温循环停止，从小鼠、兔子到犬科动物的各种动物模型。大脑中的树枝状大分子摄取与炎症和BBB损伤的严重程度相关，并且认为BBB损伤是允许树枝状大分子渗透的关键驱动因素。定位严重偏向激活的小胶质细胞。树枝状大分子缀合的N-乙酰半胱氨酸在体内显示出抗炎作用，其抗炎剂量比游离药物低1000倍以上，可逆转脑瘫、Rett综合征、黄斑变性和其他炎症性疾病的表型。

澳大利亚制药公司Starpharma拥有多种产品，这些产品要么已获准使用，要么处于临床试验阶段。SPL7013，也称为astodrimer钠，是一种超支化聚合物，用于Starpharma的VivaGel系列药物，目前被批准用于治疗细菌性阴道病并防止HIV、HPV和HSV在欧洲、东南亚、日本、加拿大和澳大利亚的传播.由于SPL7013具有广泛的抗病毒作用，该公司最近已将其作为治疗SARS-CoV-2的潜在药物进行了测试。该公司表示，初步的体外研究表明，它在预防细胞中SARS-CoV-2感染方面具有很高的功效。

将DNA片段输送到细胞所需部分的能力包括许多挑战。目前的研究正在进行中，以寻找使用树枝状大分子将基因运输到细胞中而不破坏或使DNA失活的方法。为了在脱水过程中保持DNA的活性，将树枝状大分子/DNA复合物包裹在水溶性聚合物中，然后以快速降解速率沉积或夹在功能性聚合物薄膜中以介导基因转染。基于这种方法，PAMAM树枝状大分子/DNA复合物用于封装功能性可生物降解聚合物薄膜，用于底物介导的基因传递。研究表明，这种快速降解的功能聚合物具有很大的局部转染潜力。

树枝状大分子在传感器中具有潜在应用。研究的系统包括使用聚（丙烯亚胺）、硫化镉/聚丙烯亚胺四十六胺树枝状聚合物复合材料来检测荧光信号猝灭的质子或pH传感器，以及用于金属阳离子光电检测的聚（丙烯胺）xxx和第二代树枝状聚合物等。由于在树枝状结构中存在多个检测和结合位点的潜力，该领域的研究是广泛且持续的。

树枝状大分子也用于合成单分散金属纳米粒子。聚（酰胺酰胺）或PAMAM树枝状大分子在树枝状大分子内的支化点处用于它们的叔胺基团。将金属离子引入树枝状聚合物水溶液中，金属离子与叔胺处的孤对电子形成络合物。络合后，离子被还原至零价状态，形成封装在树枝状聚合物内的纳米颗粒。这些纳米粒子的宽度范围为1.5至10纳米，被称为树枝状大分子封装的纳米粒子。

鉴于现代农业中广泛使用杀虫剂、除草剂和杀虫剂，公司也使用树枝状大分子来帮助改善农用化学品的交付，以促进更健康的植物生长并帮助对抗植物病害。树枝状大分子也正在研究用作血液替代品。与游离血红素相比，它们围绕血红素模拟中心的空间位阻显着减缓了降解，并防止了游离血红素表现出的细胞毒性。树枝状功能聚合物聚酰胺胺(PAMAM)用于制备核壳结构，即微胶囊，并用于配制传统和可再生来源的自修复涂层。