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大环立体控制

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大环立体控制是指给定的分子间或分子内化学反应的直接结果,通常是有机反应,由碳环或杂环的构象或几何偏好控制,其中环包含8个或更多原子

介绍

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环己烷环的立体控制在有机化学中得到了很好的建立,这在很大程度上是由于环上取代基的轴向/赤道优先定位。大环立体控制模拟有机化学中中等和大环的取代和反应,远程立体元素提供足够的构象影响来指导反应的结果。合成化学中对大环的早期假设认为它们过于松散,无法在反应中提供任何程度的立体化学或区域化学控制。W.ClarkStill在1970年代末和1980年代的实验对这一假设提出了挑战,而其他几个人发现晶体学数据和NMR数据表明大环不是许多人假设的松软、构象不明确的物种。大环的刚性或松软程度显着取决于环的取代和整体尺寸。重要的是,即使是小的构象偏好,例如在软盘大环中设想的那些,也可以深刻影响给定反应的基态,提供立体控制,例如在miyakolide的合成中。计算建模可以以合理的准确度预测中等环的构象,因为仍然使用分子力学建模计算来预测环构象以确定潜在的反应性和立体化学结果。用于在大环立体控制模型下合成天然产物以获得所需立体化学的反应类别包括:化,例如在neopeltolide和(±)-methynolide,环氧化,例如在(±)-periplanoneB和lonomycinA,硼氢化,例如9-dihydroerythronolideB,烯醇化烷基化,例如(±)-3-deoxyrosaranolide,二羟基化,例如cladiell-11-ene-3,6,7-triol,以及还原,例如eucannabinolide。

构象偏好

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大环可以访问许多稳定的构象,并倾向于驻留在那些使环内跨环非键相互作用的数量最小化的构象中。中等环(8-11个原子)应变能xxx,应变能在9-13(kcal/mol)之间;因此,可以通过查看中环构象来模拟对考虑较xxx环构象的重要因素的分析。奇数环的构象分析表明它们倾向于以不太对称的形式存在,稳定构象之间的能量差异较小。

环辛烷

中环的构象分析从环辛烷的检查开始。光谱方法已确定环辛烷具有三种主要构象:椅子-船、椅子-椅子和船-船。环辛烷更喜欢以椅子-船形构象存在,从而xxx限度地减少日食乙烷相互作用(以蓝色显示)以及扭转应变的数量。椅子-椅子构象是室温下第二丰富的构象,观察到的椅子-船:椅子-椅子的比例为96:4。甲基环辛烷的基态构象异构体中的取代位置偏好可以使用类似于较小环的参数来近似。一般来说,取代基表现出对赤道位置的偏好,除了有利于轴向取代的最低能量结构(下图中的伪A值为-0.3kcal/mol)。xxx将伪A值视为将甲基取代基置于赤道或轴向位置之间的近似能量差。最不利的相互作用涉及环的船形部分顶点的轴向取代(6.1kcal/mol)。这些能量差异有助于合理化包含sp2中心的8个原子环结构的最低能量构象。在这些结构中,椅子船是基态模型,替换迫使结构采用一种构象,从而使母体结构的非键相互作用最小化。从下面的环辛烯图中,可以观察到一张脸比另一张脸更暴露,这预示着对特权攻击角度的讨论(参见xxx攻击)。功能化环辛烷的X射线分析提供了这些中等环中构象偏好的证据。重要的是,计算模型与获得的X射线数据相匹配,表明这些系统的计算模型在某些情况下可以非常准确地预测构象。环丙烷环增加的sp2特性有利于它们以类似方式放置,从而减轻非键合相互作用。

环十二烷

与环辛烷类似,环癸烷环表现出具有两个较低能量构象的几种构象。船-椅-船构象在能量上被最小化,而椅子-椅子-椅子构象具有显着的食相相互作用。这些基态构象偏好是更高度官能化的大环系统的有用类比,其中局部效应仍然可以通过能量最小化构象来控制,即使较大的环尺寸允许整个结构的更多构象灵活性。例如,在甲基环癸烷中,可以预期该环采用船-椅-船的最小化构象。下图显示了将甲基基团放置在船-椅-船结构内的某些位置之间的能量损失。与典型的小环系统不同,甲基位于结构角落的环癸烷系统由于在两种构象中都存在不可避免的左旋-丁烷相互作用,因此对轴向定位与赤道定位没有偏好。

更大的环系统

类似的原则指导较大环系统的最低能量构象。除了下面概述的无环立体控制原理外,大环中远程取代基之间的微妙相互作用,类似于对8-10元环观察到的相互作用,可以影响分子的构象偏好。结合远程取代基效应,局部无环相互作用也可以在确定大环反应的结果中发挥重要作用。较大环的构象灵活性可能允许无环和大环立体控制的组合来指导反应。

反应性和构象偏好

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给定反应在能够采用多种构象的大环上的立体化学结果可以通过Curtin-Hammett情景建模。在下图中,两种基态构象处于平衡状态,它们的基态能量存在一些差异。构象B的能量低于构象A,并且在假设反应中具有与其过渡态相似的能垒,因此形成的产物主要是由构象B通过过渡态B(TSB)产生的产物B(PB)。环以一种构象存在于另一种构象中的固有偏好提供了一种通过将环偏置到基态中的给定构型来立体选择性控制反应的工具。在这种情况下,能量差异ΔΔG‡和ΔG0是重要的考虑因素。一种构象优于另一种构象的特征可以用ΔG0来表征,即自由能差,在一定程度上可以从构象分析中估计。每个构象在其形成产物的路径上的两个过渡态之间的自由能差由ΔΔG‡给出。ΔG0的值不仅是一个,而且是许多可接近的构象,是从最稳定的基态构象发生反应的潜在能量推动力,也是下面概述的xxx攻击模型的关键。

xxx攻击模型

含有sp2中心的大环显示出对sp2中心的构象偏好,以避免通过垂直于环平面定向来避免跨环状非键相互作用。ClarkW.Still提出大环的基态构象,包含sp2中心的能量最小化方向,显示烯烃的一个面从环向外。因此,从烯烃面和环的外部添加试剂(xxx攻击)是有利的,而从环对面的向内非对映面的攻击是不利的。基态构象决定了大环反应位点的暴露面,因此必须考虑局部和远处的立体控制元件。xxx攻击模型适用于几类宏周期,

分子间反应

大环立体控制的早期研究研究了具有不同取代度的8元环酮的烷基化。在下面的例子中,发生2-甲基环辛酮的烷基化以产生主要的反式产物。从2-甲基环辛酮的最低能量构象出发,从任一低能量(能量差为0.5(kcal/mol))烯醇化物构象中观察到xxx攻击,从而从所描绘的两个过渡态构象中的任何一个产生反式产物.与环辛酮的情况不同,2-环癸酮环的烷基化不显示显着的非对映选择性。然而,10元环内酯显示出显着的非对映选择性。甲基与酯键的接近程度与反应产物的非对映体比率直接相关,放置在9位(下)产生最高的选择性。相反,当甲基位于7位时,得到非对映异构体的1:1混合物。将甲基置于轴向位置的9位会产生10元环的最稳定的基态构象,从而导致高非对映选择性。下面的E-enone的共轭加法也遵循预期的xxx攻击模型,主要产生反式产物。这种添加的高选择性可归因于sp2中心的放置,使得跨环状非键相互作用最小化,同时还将甲基取代置于对环癸烷环更有利的位置。这种基态构象严重偏向于较少受阻的非对映面的共轭添加。

分子内反应

与分子间反应类似,分子内反应可以从分子的基态构象中显示出显着的立体选择性。在下面描述的分子内Diels-Alder反应中,最低能量构象产生观察到的产物。最小化排斥性空间相互作用的结构通过对反应的过渡态具有最低的屏障来提供观察到的产物。虽然没有发生试剂的外部攻击,但这种反应可以被认为与xxx攻击类似;对于给定的反应,最低能量构象最有可能发生反应。大环的最低能量构象也影响涉及跨环键形成的分子内反应。在下面的分子内迈克尔加法序列中,基态构象通过将sp2中心放置在适当的顶点来最小化跨环相互作用,同时也最小化双轴相互作用。

综合中的突出例子

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这些原理已应用于多个包含中环和大环的天然产物靶标。cladiell-11-ene-3,6,7-triol、(±)-periplanoneB、eucannabinolide和neopeltolide的合成对于它们在获得所需结构目标的过程中使用大环立体控制具有重要意义。

Cladiell-11-ene-3,6,7-三醇

海洋天然产物的cladiellin家族具有有趣的分子结构,通常包含一个9元中等大小的环。(-)-cladiella-6,11-dien-3-ol的合成允许接触到cladiellin家族的各种其他成员。值得注意的是,转化为cladiell-11-ene-3,6,7-triol在三取代烯烃的二羟基化中利用了大环立体控制。下面显示了由大环基态构象控制的合成步骤,允许在不使用不对称试剂的情况下进行立体选择性二羟基化。这个底物控制添加的例子是xxx攻击模型的一个例子,其中分子上的两个中心以一致的方式同时添加两个。

(±)-PeriplanoneB

(±)-periplanoneB的合成是大环立体控制的一个突出例子。PeriplanoneB是美国雌性蟑螂的一种性信息素,已成为数次合成尝试的目标。重要的是,仅使用基态构象偏好和xxx攻击模型来指导(±)-periplanoneB的大环前体的两个反应。从最稳定的船-椅-船构象反应,可以在不使用试剂控制的环氧化方法或与烯丙醇的定向环氧化的情况下实现顺式-内烯烃的不对称环氧化。实现了酮的环氧化,并且可以通过Johnson-Corey-Chaykovsky反应中硫叶立德对羰基的xxx攻击来模拟,以产生(±)-periplanoneB的保护形式。醇脱保护,然后氧化产生了所需的天然产物。

真大麻素内酯

在合成具有细胞毒性的germacranolide倍半萜烯eucannabinolide时,Still展示了xxx攻击模型在使用NaBH4还原酮以设置新的立体中心中的应用。值得注意的是,真大麻素的合成依赖于使用分子力学(MM2)计算模型来预测大环的最低能量构象,以设计底物控制的立体化学反应。

大环立体控制

新蝶内酯

Neopeltolide最初是从牙买加海岸附近的海绵中分离出来的,对几种癌细胞系表现出纳摩尔级的细胞毒活性。Neopeltolide大环核心的合成显示出由大环的基态构象控制的氢化。

批评

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xxx攻击模型基于预测固有复杂系统的最低能量构象,其中细微的扰动会导致巨大的立体分化后果。通过使用上面描述的Curtin-Hammett场景模拟xxx攻击,通过假设从给定构象到每个过渡态的障碍是相同的,因此从该构象分析中排除了过渡态,因此基态构象是xxx的产品决定因素.一个重要的批评是将中等大小的环构象和影响映射到更大的环系统上。大循环在其结构中可以具有不同程度的刚性,使得单个xxx攻击模型难以应用于所有系统。不同类别的反应可能不适合xxx攻击模型,


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词条目录
  1. 大环立体控制
  2. 介绍
  3. 构象偏好
  4. 环辛烷
  5. 环十二烷
  6. 更大的环系统
  7. 反应性和构象偏好
  8. 外围攻击模型
  9. 分子间反应
  10. 分子内反应
  11. 综合中的突出例子
  12. Cladiell-11-ene-3,6,7-三醇
  13. (±)-PeriplanoneB
  14. 真大麻素内酯
  15. 新蝶内酯
  16. 批评

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