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肽模拟物 编辑

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肽模拟物

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肽模拟物设计用于模拟肽的类似蛋白质的小链。它们通常来自对现有肽的修饰,或通过设计模拟肽的类似系统,例如类肽和β-肽。无论采用何种方法,改变的化学结构旨在有利地调整分子特性,例如稳定性或生物活性。这可以在从现有肽开发类药物化合物中发挥作用。这些修饰涉及天然不会发生的肽变化(例如改变的主链和非天然氨基酸的掺入)。基于它们与前体肽的相似性,肽模拟物可分为四类(A–D),其中A具有最多的相似性,而D的相似性最少。A类和B类涉及肽样支架,

折叠机

D-肽

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D-肽是一小段D-氨基酸序列。由于核糖体对L-氨基酸具有特异性,因此D-肽很少天然存在于生物体中,不易消化或降解。D-肽模拟物是设计用于模拟通常具有治疗特性的天然L-肽的D-肽。

D-肽的性质

当置于水等非手性溶剂中时,D肽以及较大的多肽D蛋白与具有相同序列的L肽和L蛋白具有相似但镜像的特性。如果L蛋白不需要伴侣蛋白或结构辅因子来折叠,则其D对映异构体蛋白应具有相对于L蛋白的镜像构象(图2)。与具有相同序列的L酶相比,D酶应作用于反向手性底物。同样,如果L肽与L蛋白结合,它们的D肽和D蛋白对应物应该以镜像方式结合在一起。D-肽还具有使其作为药物具有吸引力的特性。D-肽不太容易在胃中或细胞内通过蛋白水解降解。因此,D-肽类药物可以口服,并且有效期更长。与许多其他药物相比,D肽易于合成。在某些情况下,D肽可能具有低免疫原性反应。

设计D肽的方法

重新设计

L-肽具有由L和D氨基酸构成的三个类似序列(图3):具有相同序列但由D-氨基酸和镜像构象组成的D-对映体或反相肽;逆肽,由相同的L氨基酸序列组成,但顺序相反;和逆反或D-逆对映异构体肽,由反向序列的D-氨基酸组成。L-肽和它的D-对映异构体是彼此的镜像结构,而L-逆向肽是D-逆向逆向肽的镜像。另一方面,尽管它们的羧基和氨基指向相反的方向,但L-肽和D-逆向-逆-肽具有相似的侧链排列。对于不依赖于二级结构进行结合的小肽,L-肽及其D-逆反-反肽可能与靶L-蛋白具有相似的结合亲和力。

镜像噬菌体展示

噬菌体展示是一种筛选大型肽库以与靶蛋白结合的技术。在噬菌体展示中,编码潜在药物肽的DNA序列与噬菌体蛋白质外壳的基因融合并引入载体。可以通过诱变将多样性引入肽。然后表达和纯化蛋白质外壳肽,并将其应用于固定蛋白质靶标的表面。然后洗去表面以去除非结合肽,同时洗脱剩余的结合肽。镜像噬菌体展示是一种类似的方法,可用于筛选与目标L蛋白结合的大型D肽文库。更准确地说,由于D肽不能在噬菌体中表达,所以镜像噬菌体显示与先前化学合成的固定化D蛋白结合的L肽。由于D肽的镜像特性,与D蛋白结合的L肽的D对映异构体将与L蛋白结合。然而,与噬菌体展示相比,镜像噬菌体展示有两个缺点。目标D蛋白必须是化学合成的,这通常是一个昂贵且耗时的过程。此外,目标蛋白必须不需要辅因子或伴侣来折叠,否则化学合成的D蛋白将不会折叠到目标、镜像结构。

结构相似

具有二级结构的肽不能通过其逆反来模拟,因为以相反的顺序连接会破坏二级结构所必需的许多骨架相互作用。模拟这些肽的一种方法是在蛋白质数据库的镜像副本中搜索相似的(侧链)结构以获得结构化元素,然后通过在原始蛋白质中发现的环的逆向版本连接这些部分。

肽模拟物

肽模拟小分子

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例子

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肽模拟方法已被用于设计选择性杀死癌细胞的小分子,这种方法称为靶向化疗,通过称为细胞凋亡的过程诱导程序性细胞死亡。以下两个示例模拟了参与关键蛋白质-蛋白质相互作用的蛋白质,这些相互作用重新激活了癌症中的细胞凋亡途径,但通过不同的机制这样做。2004年,Walensky和他的同事报告了一种稳定的α螺旋肽,它可以模拟促凋亡的BH3-only蛋白质,如BID和BAD。该分子旨在通过在不参与结合的侧链之间形成大环来稳定天然螺旋结构。该过程称为肽装订,使用非天然氨基酸通过闭环烯烃复分解促进大环化。在这种情况下,通过拮抗抗凋亡蛋白(例如Bcl-2,另见凋亡的内在和外在诱导剂)对仅BH3蛋白的螯合,鉴定了一个钉合的BH3螺旋,它特异性地激活线粒体凋亡途径。这种分子在小鼠异种移植模型中抑制了人类白血病的生长。同样在2004年,Harran和同事报告了一种二聚体小分子,它可以模拟促凋亡蛋白Smac(参见凋亡中的线粒体调节)。该分子模拟N端线性基序Ala-Val-Pro-Ile。独特地,这种肽模拟物的二聚体结构导致活性比类似单体显着增加。这种结合协同性是由于该分子还能够模拟Smac的同二聚体结构,这在功能上对于重新激活半胱天冬酶很重要。这种类型的Smac模拟物可以在体外和小鼠异种移植模型中使一系列非小细胞肺癌细胞对常规化疗药物(例如吉西他滨、长春瑞滨)敏感。杂环通常用于模拟肽的酰胺键。例如,噻唑存在于天然存在的肽中,研究人员使用它来模拟肽的酰胺键。


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词条目录
  1. 肽模拟物
  2. 折叠机
  3. D-肽
  4. D-肽的性质
  5. 设计D肽的方法
  6. 重新设计
  7. 镜像噬菌体展示
  8. 结构相似
  9. 肽模拟小分子
  10. 例子

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