奥希替尼

奥希替尼以商品名 Tagrisso 出售，是一种用于治疗具有特定突变的非小细胞肺癌的药物。 它是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。

最常见的副作用包括腹泻、皮疹、肌肉骨骼疼痛、皮肤干燥、指甲周围皮肤发炎、口腔疼痛、疲劳和咳嗽。

奥希替尼于2015年11月在美国获批用于医疗用途，2016年2月在欧盟获批。

奥希替尼用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)，如果癌细胞对编码 EGFR 或激活 EGFR 突变的基因中的 T790M 突变呈阳性。 T790M 突变可能是新发的，也可能是在使用其他 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 进行一线治疗后获得的，例如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼。

在美国，EGFR 外显子 19 缺失、外显子 21 L858R 突变或患者在奥希替尼治疗前的 T790M 状态必须通过伴随诊断测试进行检测。 美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准多项测试，包括用于此目的的 FoundationOne CDx。 在欧洲和其他地方，激活的 EGFR 突变或 T790M 突变可以通过经过验证的测试来确定。

在接受奥希替尼治疗的人群中，通常会在大约 10 个月内产生耐药性。 由外显子 20 C797S 突变介导的耐药性占大多数耐药性病例，这导致人们多次尝试使用非 ATP 竞争性或变构抑制剂来尝试通过靶向 RTK 激酶结构域的其他区域来抵消这种获得性耐药性。

它可能对胎儿造成伤害，因此不应用于孕妇，服用它的妇女应避免怀孕。

应谨慎对待有间质性肺病 (ILD) 病史的人，因为他们被排除在临床试验之外，因为该药物可引起严重的 ILD 或肺炎。 对易患长 QT 综合征的人也应谨慎，因为药物会引发这种情况。

非常常见（超过 10% 的临床试验受试者）的不良反应包括腹泻、口腔炎、皮疹、皮肤干燥或发痒、手指或脚趾甲接触皮肤的感染、血小板计数低、白细胞计数低和中性粒细胞计数低。

常见（占临床试验对象的 1% 至 10%）的不良反应包括间质性肺病。

奥希替尼由 CYP3A4 和 CYP3A5 代谢，因此强烈抑制这两种酶的物质，如大环内酯类抗生素、抗真菌药和抗病毒药，可能会增加对奥希替尼的接触，而激活任何一种酶的物质，如利福平，可能会降低奥希替尼的有效性。

奥希替尼优先与突变的表皮生长因子受体蛋白不可逆地结合，特别是那些在肺癌中具有更常见突变的蛋白，例如 L858R 突变或外显子 19 缺失。

它表现出线xxx代动力学； 达到 Cmax 的中位时间为 6 小时（范围 3-24 小时）。 估计平均半衰期为 48 小时，口服清除率 (CL/F) 为 14.3 (L/h)。 68% 的消除是通过粪便，14% 通过尿液。

奥希替尼作为甲磺酸盐提供； 化学式为C28H33N7O2·CH4O3S，分子量为596 g/mol。 化学名称为N-(2-{2-二甲基氨基乙基-甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2- 烯酰胺甲磺酸盐。

促成奥希替尼的药物发现计划于 2009 年启动，并于 2012 年生产出该药物； 该过程是结构驱动的，旨在寻找第三代 EGFR 抑制剂，该抑制剂可以选择性地靶向 EGFR 受体的 T790M 形式。

根据 I 期试验结果，奥希替尼于 2014 年 4 月被指定为突破性疗法，并于 2015 年 11 月根据 FDA 加速批准计划临时批准该药物并提供优先审评凭证。

2016 年 2 月，EMA 在加速程序下临时批准了奥希替尼，这是该计划下的首次批准。

在推出时，阿斯利康在美国将该药定价为每月 12,750 美元。

截至 2020 年，多项临床试验正在进行中。