工艺化学

工艺化学是药物化学的一个分支，涉及合成方案的开发和优化以及为药物开发阶段制造化合物的试验工厂程序。 工艺化学不同于药物化学，药物化学是药物化学的分支，其任务是在早期药物发现阶段设计和小规模合成分子。

药物化学家主要关注从易于调节的化学结构单元（通常用于 SAR 研究）中尽快合成大量化合物。 总的来说，发现化学中使用的反应范围有些狭窄（例如，Buchwald-Hartwig 胺化、Suzuki 偶联和还原胺化是常见的反应）。 相比之下，过程化学家的任务是确定一种安全、成本和劳动力效率高、“绿色”和可重复的化学过程，以及其他考虑因素。 通常，在寻找最短、最有效的合成路线时，过程化学家必须设计出创造性的合成解决方案，以消除昂贵的官能团操作和氧化/还原步骤。

本文专门关注与小分子药物生产相关的化学和制造过程。 生物医疗产品（通常称为“生物制剂”）代表了越来越多的获批疗法，但这些产品的制造过程超出了本文的范围。 此外，与化工厂工程（例如传热和反应器设计）和药物配方相关的许多复杂因素将被粗略地处理。

成本效率在过程化学中至关重要，因此是考虑中试合成路线的重点。 在配制之前制造的药物物质通常被称为活xxx物成分（API），并且在本文中将如此称呼。 API 生产成本可分为两部分：“材料成本”和“转化成本”。 合成过程的生态和环境影响也应通过适当的指标（例如 EcoScale）进行评估。

理想的工艺化学路线将在这些指标中的每一个方面都得分很高，但不可避免地需要权衡取舍。 大多数大型制药工艺化学和制造部门都设计了加权定量方案来衡量给定合成路线相对于另一路线的整体吸引力。 由于成本是主要驱动因素，材料成本和体积-时间产出通常占很大比重。

化学过程的材料成本是从外部供应商采购的所有原材料、中间体、试剂、溶剂和催化剂的成本总和。 材料成本可能会影响对一条合成路线的选择或对中间体生产外包的决定。

化学过程的转换成本是该过程在材料和时间方面的整体效率及其再现性的一个因素。 化学过程的效率可以通过其原子经济性、产量、体积-时间输出和环境因素（E-factor）来量化，其再现性可以通过质量服务水平（QSL）和过程卓越指数（PEI）来评估 ）指标。

一个反应的原子经济性被定义为从起始材料中结合到最终产物中的原子数。 原子经济性可以被视为给定合成路线“效率”的指标。

例如，Claisen 重排和 Diels-Alder 环加成是 xxx 原子经济反应的例子。 另一方面，原型 Wittig 反应的原子经济性特别差（所示示例中仅为 20%）。

工艺合成路线的设计应使整个合成方案的原子经济性最大化。 因此，应尽可能避免使用“昂贵”的试剂，例如保护基团和高分子量离去基团。 API 合成的原子经济值在 70% 到 90% 范围内是理想的，但在这个范围内访问某些复杂目标可能是不切实际或不可能的。 然而，原子经济性是比较同一分子的两条路线的良好指标。

产量定义为在化学反应中获得的产物的量。过程化学中具有实际意义的产量是分离的产量——所有纯化步骤后分离产物的产量。 在最终的 API 合成中，预计每个合成步骤的分离产率为 80% 或更高。