低分子肝素

低分子肝素（LMWH）是一类抗凝药物。它们用于预防血栓和治疗静脉血栓栓塞（深静脉血栓形成和肺栓塞）以及治疗心肌梗塞。

肝素是一种天然存在的多糖，可抑制凝血，即导致血栓形成的过程。天然肝素由不同长度或分子量的分子链组成。不同分子量的链，从5000到超过40,000道尔顿，构成多分散的医药级肝素。相比之下，LMWH仅由短链多糖组成。低分子肝素被定义为平均分子量小于8000Da且所有链中至少60%的分子量小于8000Da的肝素盐。这些是通过聚合肝素的各种分级或解聚方法获得的。

来源于天然来源的肝素，主要是猪肠或牛肺，可用于治疗性地预防血栓形成。然而，天然肝素或普通肝素的效果比低分子肝素更难以预测。

因为它可以皮下给药并且不需要APTT监测，低分子肝素允许门诊治疗诸如深静脉血栓形成或肺栓塞等以前要求住院接受普通肝素给药的疾病。

因为低分子肝素具有更可预测的药代动力学和抗凝作用，对于大面积肺栓塞和深静脉血栓形成的初始治疗，建议使用LMWH而非普通肝素。与安慰剂或不干预相比，使用LMWH和类似抗凝剂对住院内科患者进行预防性治疗可降低静脉血栓栓塞的风险，尤其是肺栓塞。

最近，这些药物已被评估为经皮介入(PCI)管理的急性冠状动脉综合征(ACS)中的抗凝剂。

在体重极重的患者或肾功能不全的住院患者中，需要密切监测低分子肝素的使用情况。抗因子Xa活性可用于监测抗凝。鉴于其肾清除率，LMWH可能不适用于终末期肾病患者。LMWH还可用于维持透析患者的插管和分流管的通畅。

癌症患者发生静脉血栓栓塞的风险较高，低分子肝素可用于降低这种风险。2003年发表的CLOT研究表明，在恶性肿瘤和急性静脉血栓栓塞患者中，达肝素在降低复发性栓塞事件风险方面比华法林更有效。许多指南都建议在癌症患者至少前3到6个月的长期治疗中使用低分子肝素，现在被视为一种护理标准。

已知对低分子肝素、肝素、亚硫酸盐或苯甲醇过敏的患者、有活动性大出血的患者或有肝素诱导的低血小板计数（也称为肝素诱导的血小板减少症）病史的患者应避免使用LMWH或命中）。急性出血如脑或胃肠道出血时禁用高剂量治疗。与普通肝素相比，LMWH的排泄更依赖于肾功能，因此肾功能衰竭患者的生物半衰期可能会延长，因此在肌酐清除率(CrCl)<30mL/min的情况下使用可能需要避免。除了改用普通肝素外，还可以减少剂量和/或监测抗Xa活性以指导治疗。

最常见的副作用包括出血（可能是严重甚至致命的）、过敏反应、注射部位反应和肝酶测试增加，通常没有症状。肝素和LMWH的使用有时会因血小板计数减少而复杂化，这是一种称为肝素诱导的血小板减少症的并发症。13已描述了两种形式：临床良性、非免疫和可逆形式（I型）和一种罕见的、更严重的免疫介导形式或II型。HITII型是由识别肝素和血小板因子4(PF4)之间复合物的自身抗体的形成引起的，因此与血栓并发症的高风险相关。发病率难以估计，但在接受UFH治疗的患者中可能高达5%或在接受LMWH治疗的患者中约为1%。

在需要中和低分子肝素的抗血栓作用的临床情况下，鱼精蛋白通过与肝素结合来中和肝素。动物研究和体外研究表明，鱼精蛋白可中和LMWH的抗凝血酶活性，使aPTT和凝血酶时间正常化。然而，鱼精蛋白似乎只能部分中和低分子肝素的抗Xa因子活性。由于肝素的分子量影响其与鱼精蛋白的相互作用，因此抗Xa因子未完全中和可能是由于减少了鱼精蛋白与制剂中LMWH部分的结合。鱼精蛋白是一种在使用时需要高度谨慎的药物。

低分子肝素试验通常排除具有不可预测药代动力学的个体，因此具有严重肥胖或肾衰竭晚期等风险的患者由于分馏肝素的半衰期增加而显示出降低的益处。在接受任何涉及脊髓麻醉/穿刺的手术的患者、出血风险增加的情况下或有肝素诱导的血小板减少病史的患者中，应极其谨慎地使用低分子肝素。

凝血级联反应是一种正常的生理过程，旨在防止血管损伤后的大量失血或出血。不幸的是，有时会在不需要时形成血凝块（血栓）。例如，一些高风险情况，如长时间固定、手术或癌症，可能会增加形成血栓的风险，这可能会导致严重后果。

凝血级联由一系列步骤组成，其中蛋白酶切割并随后激活序列中的下一个蛋白酶。由于每个蛋白酶可以激活系列中下一个蛋白酶的几个分子，因此这种生物级联被放大。这些反应的最终结果是将纤维蛋白原（一种可溶性蛋白质）转化为不溶性纤维蛋白丝。纤维蛋白丝与血小板一起形成稳定的血凝块。

抗凝血酶(AT)是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，是凝血蛋白酶的主要血浆抑制剂。低分子肝素通过五糖序列与AT结合来抑制凝血过程。这种结合导致AT的构象变化，加速了其对活化因子X（因子Xa）的抑制。一旦解离，低分子肝素可以自由地与另一个抗凝血酶分子结合，随后抑制更多的活化因子X。与肝素激活的AT不同，低分子肝素激活的AT不能抑制凝血酶（因子IIa），而只能抑制凝血因子Xa。

使用部分促凝血酶原激酶时间(PTT)或活化凝血时间(ACT)测试无法测量LMWH的效果。相反，低分子肝素治疗是通过抗Xa因子测定监测的，测量抗Xa因子活性而不是凝血时间。抗因子Xa测定的方法是将患者血浆添加到已知量的过量重组因子X和过量抗凝血酶中。如果患者血浆中存在肝素或LMWH，它将与抗凝血酶结合并与X因子形成复合物，从而抑制其成为Xa因子。残留因子Xa的量与血浆中肝素/LMWH的量成反比。残留因子Xa的量是通过添加模拟因子Xa的天然底物的显色底物来检测的，使残留因子Xa将其切割，释放出可以被分光光度计检测的有色化合物。患者的抗凝血酶缺乏不会影响测定，因为在反应中提供了过量的抗凝血酶。结果以抗Xa因子的单位/mL给出，因此高值表示高水平的抗凝，低值表示血浆样品中的低水平抗凝。