糖化

Glycorandomization是一个药物发现和药物开发技术平台，可通过糖的附着实现生物活性小分子、药物先导和/或已批准药物的快速多样化。最初开发作为一种简便的方法来操纵天然存在的糖苷的碳水化合物取代以提供相应的差异糖基化天然产物库，糖随机化应用已扩展到包括小分子（药物先导物和批准的药物）甚至大分子（蛋白质）。也称为“糖多样化”，糖随机化导致发现新的糖苷类似物，与母体分子相比，这些糖苷类似物在效力、选择性和/或ADMET方面表现出改进。

将糖附着到天然产物、药物或药物先导物上的传统方法是通过化学糖基化。除了关键的端基异构体活化/偶联反应之外，这种经典方法通常需要多个保护/去保护步骤，这取决于糖基供体/受体对，可能导致端基异构体的混合物。与经典的化学糖基化不同，糖随机化方法是不同的（即，与常见的起始材料不同，参见不同的合成），并且不依赖于糖/糖苷配基保护/去保护或糖异头活化。已经开发了两种互补的策略来实现糖随机化/多样化：一种称为“化学酶糖随机化”的基于酶的策略和一种称为“新糖随机化”的化学选择性方法。

化学酶糖随机化的灵感来自于Hutchinson及其同事的早期通路工程工作，该工作表明天然产物糖基转移酶能够利用非天然糖核苷酸供体。化学酶糖随机化的初始平台基于一组两种高度许可的糖激活酶（糖异头激酶和糖1-磷酸核苷酸转移酶），以提供糖核苷酸文库作为这些混杂糖基转移酶的供体，其中相应糖激酶的许可并且通过酶工程和定向进化扩展了核苷酸转移酶。这三种酶（激酶、核苷酸转移酶和糖基转移酶）策略的首次应用使一组>30种差异糖基化万古霉素的产物成为可能，由于安装了带有化学选择性手柄的糖，其中一些成员在化学选择性上进一步多样化。通过糖基转移酶的进化和利用在加利车霉素生物合成中首次发现的糖基转移酶催化反应的可逆性的发现，该酶平台得到了进一步发展。

新糖随机化是一种化学选择性糖多样化方法，其灵感来自于Peri和Dumy首次描述的基于烷氧基胺的“新糖基化”反应。该反应通过氧亚胺中间体进行，最终提供更热力学有利的闭环新糖苷。新糖基化反应与广泛的糖和苷元功能相容，其中新糖苷异头立体特异性是热力学驱动的。重要的是，结构和功能研究表明新糖苷类可以很好地模拟其O-糖苷类比较剂。xxx个新糖随机化概念证明集中于洋地黄毒苷，其中对78种洋地黄毒苷新糖苷的快速生成和癌细胞系细胞毒性筛选揭示了独特的类似物，具有提高的抗癌活性和降低心脏毒性的可能性。该平台已被自动化并用作有效的药物化学工具来调节一系列天然产物和药物的特性。

化学酶糖随机化和新糖随机化都使用游离还原糖和未受保护的糖苷配基，因此是经典糖基化方法的显着进步。酶促方法的一个显着优势是使用编码许可激酶、核苷酸转移酶和/或糖基转移酶的相应基因用于体内合成生物学应用，以提供体内糖随机化。然而，重要的是要注意酶平台取决于所用酶的许可率。相比之下，化学选择性新糖随机化的主要障碍是烷氧基胺手柄的安装。与酶法不同，化学选择性方法的异头立体选择性取决于所使用的还原糖，并且在某些情况下会产生异头混合物。

糖化随机化用于制药行业和学术界以改变含糖天然产物的糖基化模式或将糖附加到药物/药物先导物上。它提供了一种快速的方法来研究细微的糖修饰对天然产物类似物的药理特性的影响，从而为药物发现提供了一种新方法。