氟苯丙胺

氟苯丙胺（Melphalanflufenamide），品牌名为Pepaxto，是一种抗癌药物，用于治疗多发性骨髓瘤。最常见的不良反应包括疲劳、恶心、腹泻、热射病和呼吸道感染。氟苯丙胺是一种肽酶增强型细胞毒（PEnC），在氨基肽酶（如氨基肽酶N）高表达的细胞中发挥定向输送美法仑的作用，氨基肽酶N被描述为在人类恶性肿瘤中过度表达。氨基肽酶N在恶性肿瘤的血管生成中发挥着功能性作用。

美法仑-氟芬酰胺与地塞米松联合使用，适用于治疗成人复发或难治性多发性骨髓瘤，复发或难治性多发性骨髓瘤患者以前至少接受过四种治疗，并且对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种CD-38定向单克隆抗体难治。

Melphalanflufenamide通过氨基肽酶的水解和N-芥子的自发水解进行代谢。其生物半衰期在体外为10分钟。

美沙拉嗪是一种肽酶增强型细胞毒（PEnC），在肿瘤细胞内有针对性地传递美沙拉嗪，这是一种广泛使用的经典化疗药物，属于50多年前开发的一组烷基化药物。从那时起，美法仑已经积累了大量的临床经验。为了提高活性或选择性，已经开发了许多美法仑的衍生物，并在体外或动物模型中进行研究。美法仑氟芬酰胺的合成，部分是由于以前有一种名为Peptichemio的烷基化肽鸡尾酒的经验，其抗肿瘤活性正在研究中。

与美法仑相比，美法仑-氟芬酰胺在几种人类癌症模型中表现出明显更高的体外和体内活性。在达纳-法伯癌症研究所进行的一项临床前研究表明，美法仑-氟芬酰胺能诱导多发性骨髓瘤细胞系的凋亡，甚至是那些对常规治疗（包括美法仑）有抵抗力的细胞系。在异种移植的动物体内也观察到了效果，MChesi和他的同事证实的结果--在独特的多发性骨髓瘤基因工程小鼠模型中--被认为是对临床疗效的预测。

从化学上讲，该药xxx描述为由美法仑和氨基酸衍生物对氟-L-苯丙氨酸组成的二肽的乙基酯。

血浆样本的药代动力学分析显示美法仑迅速形成；在持续输液期间，浓度一般超过美法仑-氟芬酰胺的浓度。输液后美法仑-氟芬酰胺迅速从血浆中消失，而美法仑通常在输液结束后几分钟达到峰值。这表明，美法仑-氟芬酰胺迅速而广泛地分布到血管外组织中，在这些组织中形成美法仑，随后重新分布到血浆中。这种从血浆中迅速消失的现象可能是由于水解酶的作用。依赖于Zn(2+)的外肽酶（也称为丙氨酸氨基肽酶），降解具有N端中性氨基酸的蛋白质和肽类。氨基肽酶N经常在肿瘤中过度表达，并与不同的人类癌症的生长有关，这表明它是抗癌治疗的合适目标。

在一项人体一期试验中，在较低的剂量下没有观察到剂量限制性毒性（DLTs）。剂量超过50毫克时，观察到可逆性的中性粒细胞减少和血小板减少，在重度预处理的病人中尤其明显。这些副作用是大多数化疗药物所共有的，包括一般的烷基化药物。

尚未有药物相互作用研究的报告。一些体外研究表明，美法仑-氟芬尼可与标准化疗或靶向药物成功结合。

在一项1/2期试验中，对标准疗法难治的实体瘤患者，反应评估显示大多数患者的疾病稳定了。在复发和难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中，在常规治疗失败的大量预处理RRMM患者中出现了有希望的活性；中位无进展生存期为9.4个月，反应时间为9.6个月。血液学毒性很常见，但通过延长周期、调整剂量和支持性治疗可以控制，非血液学治疗相关的不良事件也不常见。

在HORIZON（NCT02963493）中对疗效进行了评估，这是一个多学科的研究项目。