组合化学

组合化学包括化学合成方法，可以在单一过程中制备大量（数万至数千甚至数百万）化合物。 这些化合物库可以制成混合物、一组单独的化合物或由计算机软件生成的化学结构。 组合化学可用于小分子和肽的合成。

允许识别文库有用成分的策略也是组合化学的一部分。 组合化学中使用的方法也适用于化学以外的领域。

组合化学是由 Furka Á (Eötvös Loránd University Budapest Hungary) 发明的，他在 1982 年公证的文件中描述了它的原理，组合合成和反卷积过程。组合方法的原理是：合成一个多 成分化合物混合物（组合库）在一个单一的逐步程序中进行筛选，以在一个单一的过程中找到候选药物或其他种类的有用化合物。 组合方法最重要的创新是在合成和筛选中使用混合物，以确保该过程的高生产率。 导致本发明的动机已于 2002 年发表。

以组合方式合成分子可以迅速产生大量分子。 例如，具有三个多样性点（R1、R2 和 R3）的分子可以生成 N R 1 × N R 2 × N R 3 {displaystyle N_{R_{1}}times N_{R_{2}} times N_{R_{3}}} 可能的结构，其中 N R 1 {displaystyle N_{R_{1}}} ， N R 2 {displaystyle N_{R_{2}}} 和 N R 3 { displaystyle N_{R_{3}}} 是所用不同取代基的数量。

组合化学的基本原理是准备大量化合物的库，然后识别库中有用的成分。

尽管自 20 世纪 90 年代以来组合化学才真正被工业界采用，但其根源可以追溯到 60 年代，当时洛克菲勒大学的研究员布鲁斯梅里菲尔德开始研究肽的固相合成。

以其现代形式，组合化学可能对制药行业产生了xxx的影响。 试图优化化合物活性特征的研究人员创建了一个包含许多不同但相关化合物的“库”。 机器人技术的进步催生了组合合成的工业方法，使公司能够每年定期生产超过 100,000 种新的和独特的化合物。

为了处理大量的结构可能性，研究人员经常创建一个“虚拟库”，这是一个给定药效团的所有可能结构与所有可用反应物的计算枚举。 这样的库可以包含数千到数百万个“虚拟”化合物。 研究人员将根据各种计算和标准（参见 ADME、计算化学和 QSAR）选择“虚拟库”的一个子集用于实际合成。

组合拆分混合（拆分和合并）合成基于 Merrifield 开发的固相合成。 如果使用 20 种氨基酸（或其他类型的构建块）合成组合肽文库，则将珠形式的固体支持物分成 20 等份。 随后将不同的氨基酸与每个部分偶联。 第三步是混合所有部分。 这三个步骤组成一个循环。 肽链的延长可以通过简单地重复循环步骤来实现。

该过程通过在两个循环中使用相同的三个氨基酸作为构建块的二肽库的合成来说明。 该文库的每个成分都包含两个以不同顺序排列的氨基酸。 耦合中使用的氨基酸在图中用黄色、蓝色和红色圆圈表示。 发散箭头表示将固体支持树脂（绿色圆圈）分成相等的部分，垂直箭头表示耦合，收敛箭头表示混合和均化支持部分。

在两个合成循环中形成了 9 个二肽。 在第三和第四个循环中，将分别形成27个三肽和81个四肽。

split-mix合成有几个突出的特点：

• 效率很高。合成过程中形成的肽数量（3、9、27、81）随着执行循环的数量呈指数增长。 在每个合成循环中使用 20 个氨基酸，形成的肽的数量分别为：400、8,000、160,000 和 3,200,000。 这意味着肽的数量随着执行循环的数量呈指数增长。
• 所有的肽序列都是在这个过程中形成的，可以通过氨基a的组合推导出来