肿瘤基因组学

肿瘤基因组学是表征癌症相关基因的基因组学的一个子领域。 它专注于癌症的基因组、表观基因组和转录本改变。

癌症是一种遗传性疾病，由 DNA 突变和表观遗传改变的积累引起，导致细胞不受限制地增殖和肿瘤形成。 致癌基因组学的目标是识别新的癌基因或肿瘤抑制基因，这些基因可能为癌症诊断、预测癌症的临床结果和癌症治疗的新靶点提供新的见解。

除了了解启动或驱动癌症进展的潜在遗传机制外，致癌基因组学还针对个性化癌症治疗。 癌症是由于 DNA 突变和随机累积的表观遗传改变而发展起来的。 识别和靶向个体患者的突变可能会提高治疗效果。

人类基因组计划的完成促进了癌基因组学领域的发展，并提高了研究人员发现癌基因的能力。 测序技术和全局甲基化分析技术已应用于肿瘤基因组学的研究。

基因组学时代始于 1990 年代，当时产生了许多生物的 DNA 序列。 在 21 世纪，人类基因组计划的完成使功能基因组学研究和肿瘤基因组检查成为可能。 癌症是一个主要焦点。

表观基因组学时代在很大程度上始于最近，大约在 2000 年。表观遗传变化的一个主要来源是基因启动子区域 CpG 岛甲基化的改变（癌症中的 DNA 甲基化）。 许多最近设计的方法可以评估癌症与正常组织中的 DNA 甲基化状态。 一些方法评估位于不同类别基因座的 CpG 的甲基化，包括 CpG 岛、海岸和货架以及启动子、基因体和基因间区域。 癌症也是表观遗传学研究的主要焦点。

获得整个癌症基因组测序对于癌症（或癌症基因组）研究很重要，因为：

• 突变是癌症的直接原因并决定了肿瘤的表型。
• 获得来自同一患者的癌变和正常组织样本以及大多数癌症突变代表躯体事件的事实，允许识别癌症特异性突变。
• 癌症突变是累积性的，有时与疾病分期有关。 转移和耐药是有区别的。

获得甲基化分析对癌症研究很重要，因为：

• Epi驱动程序（Epi-drivers） 和 Mut驱动程序（Mut-drivers） 可以作为癌症的直接原因
• 癌症表观突变是累积性的，有时与疾病分期有关

第 一个癌症基因组测序于 2008 年。这项研究对典型的急性髓性白血病 (AML) 基因组及其从同一患者获得的正常对应基因组进行了测序。 比较揭示了十个突变基因。 两个已被认为有助于肿瘤进展：FLT3 受体酪氨酸激酶基因的内部串联重复，它激活激酶信号并与不良预后相关，以及 NPM1 基因 (NPMc) 外显子 12 中的四个碱基插入。 这些突变存在于 25-30% 的 AML 肿瘤中，并且被认为有助于疾病进展，而不是直接引起疾病。

其余 8 个是新突变，全部是单碱基变化：四个属于与癌症发病机制密切相关的家族（PTPRT、CDH24、PCLKC 和 SLC15A1）。 其他四个以前与癌症发病机制没有关联。 它们确实在代谢途径中具有潜在功能，这些功能提示了它们可以促进癌症发生的机制（KNDC1、GPR124、EB12、GRINC1B）

这些基因参与了已知有助于癌症发病机制的通路，但在这项研究之前，大多数基因都不是靶向基因治疗的候选者。 该分析验证了整个癌症基因组测序在识别体细胞突变方面的方法以及正常和肿瘤细胞基因组平行测序的重要性。

2011 年，对一名特殊膀胱癌患者的基因组进行了测序，该患者的肿瘤已被药物依维莫司消除，揭示了两个基因 TSC1 和 NF2 的突变。 这些突变失调了 mTOR，一种被依维莫司抑制的蛋白质，使其能够无限繁殖。该计划允许此类特殊患者对其基因组进行测序以识别相关突变。