细胞衰老

细细胞陈老是一种以细胞分裂停止为特征的现象。 在 1960 年代初期的实验中，Leonard Hayflick 和 Paul Moorhead 发现培养的正常人类胎儿成纤维细胞在衰老之前最多可达到大约 50 次细胞群倍增。 这个过程被称为复制衰老，或 Hayflick 极限。 Hayflick 对死细胞的发现为发现和理解细胞衰老分子途径铺平了道路。 细肌陈老可以由多种应激诱导因素引发。 这些压力因素包括环境和内部破坏事件、异常细胞生长、氧化应激、自噬因素等。

细胞衰老的生理重要性归因于预防癌变，最近还归因于衰老、发育和组织修复。 衰老细胞导致衰老表型，包括虚弱综合征、肌肉减少症和衰老相关疾病。 衰老的星形胶质细胞和小胶质细胞导致神经变性。

从机制上讲，复制衰老可以由端粒缩短引起的 DNA 损伤反应触发。 响应升高的活性氧 (ROS)、致癌基因的激活和细胞-细胞融合，DNA 损伤也可诱导细胞衰老。 通常，细胞衰老是通过多种因素（即端粒缩短和氧化应激）的组合来实现的。 DNA 损伤反应 (DDR) 会阻止细胞周期进程，直到 DNA 损伤（例如双链断裂 (DSB)）得到修复。 衰老细胞表现出持久的 DDR，似乎对内源性 DNA 修复活动有抵抗力。 延长的 DDR 激活 ATM 和 ATR DNA 损伤激酶。 由这两种激酶启动的磷酸化级联反应最终导致细胞周期停滞。 根据 DNA 损伤的严重程度，细胞可能无法再进行修复，而是经历细胞凋亡或细胞衰老。 哺乳动物培养物和组织中的此类衰老细胞保留了 DSB 和 DDR 标记。 有人提出，保留的 DSB 是老化过程的主要驱动因素。 与基因组维持相关的基因突变与过早衰老疾病有关，支持细胞衰老在衰老中的作用（参见衰老的 DNA 损伤理论）。

NAD+ 的消耗会导致血管平滑肌细胞中的 DNA 损伤和细胞衰老。

尽管衰老细胞不能再复制，但它们仍然具有代谢活性，并且通常采用由促炎性分泌蛋白组、免疫配体上调、促生存反应、混杂基因表达 (pGE) 和染色阳性组成的免疫原性表型 用于衰老相关的 β-半乳糖苷酶活性。 两种蛋白质，衰老相关的 β-半乳糖苷酶和 p16Ink4A，被认为是细胞衰老的生物标志物。 然而，这会导致天然具有这两种蛋白质的细胞出现假阳性，例如具有衰老相关 β-半乳糖苷酶的成熟组织巨噬细胞和具有 p16Ink4A 的 T 细胞。

衰老细胞可以转化为免疫原性表型，使它们能够被免疫系统清除。 这种表型包括促炎性分泌蛋白组、免疫配体的上调、促生存反应、混杂基因表达 (pGE) 和衰老相关 β-半乳糖苷酶活性染色阳性。 衰老细胞的细胞核以衰老相关异染色质灶 (SAHF) 和染色质改变增强衰老的 DNA 片段 (DNA-SCARS) 为特征。 衰老细胞影响肿瘤抑制、伤口愈合和可能的胚胎/胎盘发育以及与年龄相关的疾病的病理学作用。

端粒是染色体末端的 DNA 串联重复序列，在每个细胞分裂周期中会缩短。 最近，端粒在细胞衰老中的作用引起了普遍关注，特别是考虑到克隆可能产生的遗传不利影响。 染色体端粒随着每个细胞周期的连续缩短也被认为会限制细胞分裂的次数，从而导致衰老。 在充分缩短后，负责维持端粒结构的蛋白质（例如 TRF2）被置换，导致端粒被识别为双链断裂位点。 这会导致复制衰老。 从理论上讲，一旦发现生物永生的确切机制，就有可能对具有相同能力的细胞进行基因改造。 端粒链的长度具有衰老效应； 端粒缩短会激活替代性 RNA 剪接的广泛改变，从而产生衰老毒素，例如早老素，它会降解组织并使其更容易衰竭。