突触可塑性

在神经科学中，突触可塑性是突触随着时间的推移而增强或削弱的能力，以响应其活性的增加或减少。由于记忆被假设为大脑中广泛互连的神经回路所代表，突触可塑性是学习和记忆的重要神经化学基础之一。

塑料变化通常是由于突触上的神经递质受体数量的变化。有几个潜在的机制可以合作实现突触可塑性，包括释放到突触中的神经递质数量的变化，以及细胞对这些神经递质的反应效率的变化。兴奋性突触和抑制性突触的可塑性都取决于突触后钙的释放。

突触可塑性的两种分子机制涉及NMDA和AMPA谷氨酸受体。NMDA通道的开放（与细胞去极水平有关）会导致突触后Ca²⁺浓度的上升，这与长期增强、LTP（以及与蛋白质激酶激活有关）；突触后细胞的强烈去极化完全取代阻碍NMDA离子通道并允许钙离子进入细胞的镁离子——可能导致LTP，而较弱的去极化仅部分取代Mg²⁺离子，导致进入突触后神经元的Ca²⁺更少，细胞内Ca²⁺浓度降低（激活蛋白质磷酸酶并诱导长期抑郁，LTD）。

这些激活的蛋白质激酶用于磷酸化突触后兴奋受体（例如AMPA受体），改善阳离子传导，从而增强突触。此外，这些信号将额外的受体引入突触后膜，刺激修饰受体类型的产生，从而促进钙的流入。这反过来又增加了给定的突触前刺激的突触后兴奋。这个过程可以通过蛋白质磷酸酶的活性逆转，蛋白质磷酸酶的作用是对这些阳离子通道脱磷酸化。

第二个机制取决于第二个信使级联来调节基因转录和鞍状突触（如CaMKII和PKAII）关键蛋白质水平的变化。激活第二信使路径会导致树突脊柱内CaMKII和PKAII水平升高。这些蛋白激酶与树突棘体积和LTP过程的生长有关，例如将AMPA受体添加到质膜中，以及离子通道磷酸化以提高渗透性。激活蛋白的定位或分区发生在给定刺激的情况下，刺激在树突棘中产生局部影响。来自NMDA受体的钙是激活CaMKII所必需的。这种激活局灶刺激的脊柱局部化，在扩散到相邻的脊柱或轴部之前会失活，这表明LTP的一个重要机制，蛋白质激活的特定变化可以定位或分区化，以提高单树突棘的反应性。单个树突棘能够对突触前细胞形成独特的反应。第二个机制可以由蛋白质磷酸化触发，但持续时间更长，为长期记忆存储提供了机制。LTP的持续时间可以通过这些第二信使的崩溃来调节。例如，磷酸二酯酶分解了二级信使cAMP，这与突触后神经元中AMPA受体合成的增加相关。

两个神经元之间突触连接（长期增强或LTP）有效性的长期变化可能涉及突触触点的形成和断裂。激活素ß-A等基因编码激活素A的亚基，在LTP早期被上调。活化素分子通过MAP-激酶通路调节树突棘中的动蛋白动力学。通过改变树突棘的F-肌动蛋白细胞骨骼结构，脊柱颈被延长，从而增加了电隔离。最终结果是长期维护LTP。

突触后膜上的离子通道数量会影响突触的强度。研究认为，突触后膜上的受体密度发生变化，影响神经元对刺激的反应兴奋性。在保持平衡的动态过程中，N-甲基D-天冬氨酸受体（NMDA受体）和AMPA受体通过外细胞增多作用添加到膜中，并通过内吞作用去除。这些过程，推而广之，膜上的受体数量，可以通过突触活动来改变。实验表明，AMPA受体通过囊泡膜与突触后膜融合通过蛋白质激酶CaMKII传递到突触，CaMKII是由钙通过NMDA受体涌入激活的。CaMKII还通过磷酸化改善AMPA离子电导率。当高频NMDA受体激活时，蛋白质PSD-95的表达会增加，从而增加AMPA受体的突触能力。这导致AMPA受体长期增加，从而导致突触强度和可塑性。

如果突触的强度仅通过刺激增强或由于缺乏突触而减弱，则将产生正反馈回路，导致一些细胞从不开火，一些细胞开火过多。但两种可塑性调节形式，即缩放性和可塑性，也存在，以提供负面反馈。突触缩放是神经元能够稳定上下发射率的主要机制。

突触缩放有助于保持突触相对于彼此的强度，降低小兴奋性突触后电位的振幅，以应对持续的兴奋，并在长时间阻塞或抑制后提高它们。这种影响通过改变突触处的NMDA受体数量，在几个小时或几天内逐渐发生（Pérez-Otaño和Ehlers，2005年）。变质性改变可塑性发生的阈值水平，允许对突触活动进行综合响应，并防止LTP和LTD的饱和状态。由于LTP和LTD（长期抑郁症）依赖于Ca²⁺通过NMDA通道的流入，因此可塑性可能是由于NMDA受体的变化、钙缓冲的变化、激酶或磷酸酶的状态的变化以及蛋白质合成机制的启动。突触缩放是神经元选择性地选择其不同输入的主要机制。受 LTP/LTD 影响的神经元回路，并受缩放和变质的修饰，导致以赫比亚语方式的混响神经回路发展和调节，表现为记忆，而神经回路的变化从突触级别开始，是生物体学习能力不可分割的一部分。

生化相互作用还有一个特异性元素来产生突触可塑性，即位置的重要性。过程发生在微结构域——例如AMPA受体的胞外吞作用在空间上受t-SNARE STX4的调节。特异性也是涉及纳米结构域钙的CAMKII信号传递的一个重要方面。树突棘和轴之间的PKA空间梯度对于突触可塑性的强度和调节也很重要。重要的是要记住，改变突触可塑性的生化机制发生在神经元的单个突触水平上。由于生化机制仅限于这些“微结构域”，由此产生的突触可塑性仅影响发生突触的特定突触。