电压门控钙通道

电压门控钙通道(VGCC)，也称为电压依赖性钙通道(VDCCs)，是在可兴奋细胞（如肌肉、神经胶质细胞、神经元等）的膜中发现的一组电压门控离子通道。对钙离子Ca2+具有渗透性。这些通道对钠离子有轻微的渗透性，因此也被称为Ca2+-Na+通道，但它们对钙的渗透性是正常生理条件下对钠的渗透性的1000倍左右。

在生理或静息膜电位下，VGCCs通常是关闭的。它们在去极化的膜电位下被激活（即：打开），这是电压门控加词的来源。细胞外的钙（Ca2+离子）浓度通常比细胞内高几千倍。特定VGCC的激活允许Ca2+流入细胞，这取决于细胞类型，导致钙敏感钾通道激活、肌肉收缩、神经元兴奋、基因表达上调或激素或神经递质释放.

VGCC已在正常和增生的人肾上腺的肾小球带以及产生醛固酮的腺瘤(APA)中进行免疫定位，并且在后一种T型VGCC中与患者的血浆醛固酮水平相关。VGCC的过度激活是兴奋性毒性的主要组成部分，因为细胞内钙水平的严重升高会激活酶，在足够高的水平下，这些酶会降解基本的细胞结构。

电压门控钙通道由几个不同的亚基组成：α1、α2δ、β1-4和γ。α1亚基形成离子传导孔，而相关的亚基具有多种功能，包括调节门控。

有几种不同类型的高压门控钙通道(HVGCC)。它们在不同类型之间在结构上是同源的；它们都相似，但结构不同。在实验室中，可以通过研究它们的生理作用和/或特定毒素的抑制作用来区分它们。高压门控钙通道包括被ω-芋螺毒素GVIA阻断的神经N型通道，R型通道（R代表抗其他阻断剂和毒素，SNX-482除外）在脑,密切相关的P/Q型通道被ω-agatoxins阻断和二氢吡啶敏感的L型通道，负责骨骼肌、平滑肌和心肌的兴奋-收缩耦合以及内分泌细胞中的激素分泌。

α1亚基孔（分子量约为190kDa）是HVGCC中通道功能所必需的主要亚基，由特征性的四个同源I-IV结构域组成，每个结构域包含六个跨膜α-螺旋。α1亚基形成Ca2+选择性孔，其中包含电压感应机制和药物/毒素结合位点。总共已在人类中鉴定出10个α1亚基：α1亚基包含4个同源结构域（标记为I-IV），每个结构域包含6个跨膜螺旋（S1-S6）。这种排列类似于由电压门控钾通道的单域亚基（每个也包含6个TM螺旋）形成的同源四聚体。电压门控钠通道也共享4域架构（以及几个关键的调节位点，例如C端的EF手和IQ域），这被认为在进化上与VGCC相关。来自4个结构域的跨膜螺旋排列形成适当的通道；S5和S6螺旋被认为排列在内孔表面，而S1-4螺旋在门控和电压传感（特别是S4）中起作用。VGCC会快速失活，这被认为由2个部分组成：电压门控(VGI)和钙门控(CGI)。这些通过使用Ba2+或Ca2+作为外部记录溶液（体外）中的电荷载体来区分。CGI成分归因于Ca2+结合信号蛋白的结合而S1-4螺旋在门控和电压传感（特别是S4）中起作用。VGCC会快速失活，这被认为由2个部分组成：电压门控(VGI)和钙门控(CGI)。这些通过使用Ba2+或Ca2+作为外部记录溶液（体外）中的电荷载体来区分。CGI成分归因于Ca2+结合信号蛋白的结合而S1-4螺旋在门控和电压传感（特别是S4）中起作用。VGCC会快速失活，这被认为由2个部分组成：电压门控(VGI)和钙门控(CGI)。这些通过使用Ba2+或Ca2+作为外部记录溶液（体外）中的电荷载体来区分。CGI成分归因于Ca2+结合信号蛋白的结合钙调蛋白(CaM)到通道上的至少1个位点，因为Ca2+-nullCaM突变体消除了L型通道中的CGI。并非所有通道都表现出相同的调节特性，这些机制的具体细节仍然很大程度上未知。

α2δ基因形成两个亚基：α2和δ（它们都是同一基因的产物）。它们通过二硫键相互连接，总分子量为170kDa。α2是与α1亚基相互作用最多的细胞外糖基化亚基。δ亚基有一个跨膜区，胞内部分较短，用于将蛋白质锚定在质膜中。有4个α2δ基因：

α2δ的共表达提高了α1亚基的表达水平，并导致电流幅度增加、更快的激活和失活动力学以及失活电压依赖性的超极化转变。在没有β亚基的情况下观察到其中一些效应，而在其他情况下，需要β的共表达。

α2δ-1和α2δ-2亚基是加巴喷丁的结合位点。该药物类别包括两种抗惊厥药物，加巴喷丁(Neurontin)和普瑞巴林(Lyrica)，它们也可用于治疗慢性神经性疼痛。除了对其他目标的作用外，α2δ亚基也是中枢抑制剂和抗焦虑药phenibut的结合位点。

细胞内β亚基(55kDa)是一种细胞内MAGUK样蛋白（膜相关鸟苷酸激酶），包含一个鸟苷酸激酶(GK)结构域和一个SH3（src同源性3）结构域。β亚基的鸟苷酸激酶结构域与α1亚基I-II细胞质环结合并调节HVGCC活性。β亚基有四个已知基因：

据推测，细胞溶质β亚基在稳定最终的α1亚基构象并通过其掩盖α1亚基中的内质网滞留信号的能力将其传递到细胞膜中起主要作用。内质滞留制动包含在α1亚基的I-II环中，当β亚基结合时，它会被掩盖。因此，β亚基最初通过控制在细胞膜上表达的α1亚基的量来调节电流密度。

除了这种运输作用之外，β亚基还具有调节活化和失活动力学以及超极化电压依赖性以激活α1亚基孔的重要功能，因此更多的电流通过更小的去极化。β亚基对与β亚基共表达的非洲爪蟾卵母细胞中心脏α1C的动力学有影响。β亚基作为通道电生理特性的重要调节剂。

直到最近，结构域I和II之间的α1亚基胞内接头上的一个高度保守的18个氨基酸区域（α相互作用域，AID）与β亚基的GK结构域上的一个区域（α相互作用域结合Pocket)被认为是对β亚基的调节作用xxx负责的。最近发现，β亚基的SH3结构域也对通道功能产生了额外的调节作用，开启了β亚基与α1亚基孔具有多重调节相互作用的可能性。此外，AID序列似乎不包含内质网保留信号，这可能位于I-IIα1亚基接头的其他区域。

已知γ1亚基与骨骼肌VGCC复合物有关，但关于钙通道的其他亚型的证据尚无定论。γ1亚基糖蛋白(33kDa)由四个跨膜螺旋组成。γ1亚基不影响贩运，并且在大多数情况下，不需要调节通道复合物。然而，γ2、γ3、γ4和γ8也与AMPA谷氨酸受体有关。

当平滑肌细胞去极化时，会导致电压门控（L型）钙通道打开。去极化可以通过细胞拉伸、激动剂结合其G蛋白偶联受体(GPCR)或自主神经系统刺激来实现。L型钙通道的打开导致细胞外Ca2+流入，然后与钙调蛋白结合。活化的钙调蛋白分子激活肌球蛋白轻链激酶(MLCK)，使粗丝中的肌球蛋白磷酸化。磷酸化肌球蛋白能够与肌动蛋白细丝形成横桥，平滑肌纤维（即细胞）通过滑丝机制收缩。（有关平滑肌中涉及L型钙通道的信号级联的说明，请参见参考资料）。

L型钙通道也富含横纹肌细胞的t小管，即骨骼肌和心肌肌纤维。当这些细胞去极化时，L型钙通道就像在平滑肌中一样打开。在骨骼肌中，通道的实际打开导致肌浆网(SR)中的钙释放通道（又名兰尼碱受体，或RYR）机械门控，导致RYR的打开。在心肌中，L型钙通道的打开允许钙流入细胞。钙与SR中的钙释放通道(RYR)结合，打开它们；这种现象称为钙诱导的钙释放，或CICR。然而，通过机械门控或CICR打开RYR，Ca2+从SR释放并能够与肌动蛋白丝上的肌钙蛋白C结合。然后肌肉通过滑动丝机制收缩，导致肌节缩短和肌肉收缩。

在发育早期，有大量的T型钙通道表达。在神经系统成熟过程中，N型或L型电流的表达变得更加突出。因此，成熟的神经元表达更多的钙离子通道，只有在细胞明显去极化时才会激活这些钙离子通道。低电压激活(LVA)和高电压激活(HVA)通道的不同表达水平也可以在神经元分化中发挥重要作用。在发育中的非洲爪蟾脊髓神经元中，LVA钙通道携带自发的钙瞬变，这可能是神经元采用GABAergic所必需的。表型以及过程产物。

电压门控钙通道抗体与Lambert-Eaton肌无力综合征有关，也与副肿瘤性小脑变性有关。

电压门控钙通道也与恶性高热和蒂莫西综合征有关。

在Cav1.2基因的第三个内含子中具有单核苷酸多态性的CACNA1C基因突变与称为Timothy综合征的长QT综合征变体以及Brugada综合征有关。大规模遗传分析表明，CACNA1C可能与双相情感障碍有关，随后也与精神分裂症有关。此外，CACNA1C风险等位基因与双相情感障碍患者的大脑连接中断有关，而在其未受影响的亲属或健康对照中则没有或仅在轻微程度上。