糖随机化

最初是作为一种操纵天然糖类的碳水化合物替代以获得相应的不同糖基化天然产物库的简便方法而开发的，糖随机化的应用已经扩展到包括小分子（药物线索和已批准的药物）甚至是大分子（蛋白质）。也被称为"糖基化"，糖基化导致了新的糖苷类似物的发现，这些类似物与母体分子相比，在效力、选择性和/或ADMET方面都有改进。

将糖类附着在天然产物、药物或药物线索上的传统方法是通过化学糖基化。这种经典的方法除了关键的异构体活化/偶联反应外，通常还需要多个保护/脱保护步骤，根据糖基供体/受体对的不同，可能导致异构体的混合。与经典的化学糖基化不同，糖随机化方法是发散的（即从一个共同的起始材料中发散出来，见发散合成），不依赖于糖/聚糖保护/脱保护或糖异构体激活。已经开发了两种互补的策略来实现糖随机化/多样化：一种是基于酶的策略，被称为"化学酶糖随机化"，另一种是被称为"新糖随机化"的化学选择性方法。这两种方法都是从自由还原糖和目标聚糖开始，得到一个化合物库，这些化合物仅因附加在目标天然产物、药物或药物线索上的糖而不同。

化学酶糖随机化法的灵感来自于Hutchinson和同事的早期途径工程工作，该工作表明天然产物糖基转移酶能够利用非本地糖核苷酸供体。最初的化合酶糖随机化平台是基于一套两个高允许性的糖激活酶（糖异构激酶和糖-1-磷酸核苷酸转移酶），以提供糖核苷酸库作为这些杂交糖基转移酶的供体，其中相应的糖激酶和核苷酸转移酶的允许性通过酶工程和定向进化得到扩展。这种三酶（激酶、核苷酸转移酶和糖基转移酶）策略的首次应用使一套>30种不同糖基化的万古霉素产品得以产生，其中一些成员通过安装带有化学选择柄的糖进一步实现了化学选择性的多样化。通过糖基转移酶的进化和利用在卡利卡霉素生物合成中首次发现的糖基转移酶催化反应的可逆性，这一酶学平台得到了进一步的发展。

新糖基化是一种化学选择性的糖基化方法，其灵感来源于Peri和Dumy首次描述的基于烷氧基胺的"新糖基化"反应。该反应通过一个氧亚胺中间物进行，最终提供热力学上更有利的闭环新糖苷。新糖基化反应与广泛的糖和聚糖功能兼容，其中新糖异构体的立体定向性是热力学驱动的。重要的是，结构和功能研究显示，新糖苷可以很好地模拟其O-糖苷的比较物。xxx个新糖苷的概念验证集中在地高辛上，通过对78种地高辛新糖苷的快速生成和癌细胞系的细胞毒性筛选，发现了具有更好的抗癌活性和减少心脏毒性潜力的独特类似物。此后，该平台被自动化，并作为有效的药物化学工具用于调节一系列天然产品和药物的特性。

化学酶法糖多聚反应和新糖多聚反应都使用自由还原糖和无保护的糖基，因此比经典的糖基化方法有明显的进步。酶法的一个显著优势是使用相应的编码允许性激酶、核苷酸转移酶和/或糖基转移酶的基因进行体内合成生物学应用，以提供体内糖随机化。然而，重要的是要注意到酶的平台取决于所采用的酶的许可性。