截癌宁

截白宁以 Verzenio 等品牌名称出售，是一种用于治疗晚期或转移性乳腺癌的药物。 它由 Eli Lilly 开发，可作为对 CDK4 和 CDK6 具有选择性的 CDK 抑制剂。

它于2015年10月被美国食品和药物管理局（FDA）指定为乳腺癌的突破性疗法。

2017 年 9 月 28 日，它被 FDA 批准在美国用于治疗某些乳腺癌。

自 2017 年 9 月起，截白宁在美国获准用于患有激素受体 (HR) 阳性、人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性晚期或转移性乳腺癌的成年患者，这些患者在接受改变患者的治疗后进展 的荷尔蒙。

在乳腺癌患者中比较氟维司群加 abemaciclib 与氟维司群加安慰剂的研究中，abemaciclib 治疗的无进展生存期平均为 16.4 个月，而安慰剂组为 9.3 个月。

研究中 20% 或更多患者发生的副作用是腹泻、恶心和呕吐、白细胞减少症（白细胞计数低）包括中性粒细胞减少、贫血（红细胞计数低）、血小板减少症（血小板计数低）、胃痛、 感染、疲劳、食欲下降和头痛。

由于 abemaciclib 主要由肝酶 CYP3A4 代谢，该酶的抑制剂（如酮康唑）预计会增加其血浆浓度。 相反，CYP3A4 诱导剂可降低 abemaciclib 的血浆浓度，如利福平研究所示。

与相关药物 palbociclib 和 ribociclib 一样，abemaciclib 抑制酶细胞周期蛋白依赖性激酶 4 (CDK4) 和细胞周期蛋白依赖性激酶 6 (CDK6)。 这些酶负责磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白，从而使其失活，视网膜母细胞瘤蛋白在从 G1（xxx间隙）到 S（合成）期的细胞周期进程中发挥作用。 阻断该途径可防止细胞进入 S 期，从而诱导细胞凋亡（细胞死亡）。据报道，在使用癌细胞系进行的体外分析中，abemaciclib 诱导非凋亡性细胞死亡，其特征是形成源自溶酶体的细胞质空泡。 这一结果表明，除了抑制细胞周期蛋白依赖性激酶外，可能还有其他作用机制。

口服后，xxx生物利用度为 45%。 最高血浆浓度平均在 8 小时后达到（范围：4.1–24.0 小时）。 当在循环中时，96.3%的 abemaciclib 与血浆蛋白结合。 该物质主要由肝酶 CYP3A4 代谢为 N-desethylabemaciclib (M2)，并在较小程度上代谢为羟基衍生物（M18，M20）和另一种氧化代谢物（M1）。 这些代谢物具有与母体物质相似的高血浆蛋白结合率。

截白宁主要通过粪便排泄（81%），小部分通过尿液排泄（3%）。 其消除半衰期平均为18.3小时。

针对乳腺癌的 I 期和 II 期试验分别于 2014 年 5 月和 12 月宣布成功。

截至2016年初，abemaciclib参与了3项III期临床试验：

• JUNIPER 研究正在 IV 期非小细胞肺癌患者中比较 abemaciclib 与厄洛替尼的疗效，数据收集截止日期为 2017 年 9 月。
• MONARCH 2 研究正在调查 abemaciclib 与氟维司群联合治疗乳腺癌女性的有效性。 它将于 2017 年 2 月结束。2017 年 3 月，礼来公司宣布，在雌激素受体阳性和 HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌患者中，它已经达到了优于安慰剂加氟维司群的无进展生存期 (PFS) 的主要终点 . 这一结果促成了 2017 年 9 月 FDA 的批准。

• MONARCH 3 研究正在研究 abemaciclib 联合阿那曲唑或来曲唑作为女性乳腺癌一线治疗的有效性。 该试验预计将于 2017 年 6 月结束。

截白宁可以使用 Suzuki 偶联以四步方式合成，然后是 Buchwald-Hartwig 胺化，最后一步是使用 Leuckart 反应的还原胺化。