DNA修复

DNA修复是细胞识别和纠正对其基因组进行编码的DNA分子损伤的过程的集合。 在人体细胞中，正常的代谢活动和辐射等环境因素都会导致 DNA 损伤，导致每个细胞每天发生数万个分子损伤。 许多这些损伤会对 DNA 分子造成结构损伤，并且可以改变或消除细胞转录受影响 DNA 编码的基因的能力。 其他病变会在细胞基因组中诱发潜在的有害突变，这会影响其子细胞在经历有丝分裂后的存活。 因此，DNA 修复过程在响应 DNA 结构的损伤时一直处于活跃状态。 当正常的修复过程失败，并且没有发生细胞凋亡时，可能会发生无法修复的 DNA 损伤，包括双链断裂和 DNA 交联（链间交联或 ICL）。

DNA修复的速度取决于许多因素，包括细胞类型、细胞年龄和细胞外环境。 积累了大量 DNA 损伤的细胞，或不再有效修复对其 DNA 造成的损伤的细胞，可以进入以下三种可能状态之一：

• 不可逆转的休眠状态，称为衰老
• 细胞自杀，也称为细胞凋亡或程序性细胞死亡
• 不受控制的细胞分裂，可导致癌性肿瘤的形成

细胞的 DNA 修复能力对于其基因组的完整性以及该生物体的正常功能至关重要。 许多最初被证明会影响寿命的基因已被证明与 DNA 损伤修复和保护有关。

由于环境因素和细胞内的正常代谢过程，DNA 损伤以每个细胞每天 10,000 到 1,000,000 个分子损伤的速度发生。 虽然这仅占人类基因组约 60 亿个碱基的 0.000165%，但关键基因（如肿瘤抑制基因）中未修复的损伤会阻碍细胞发挥其功能的能力，并明显增加患肿瘤的可能性 形成并促进肿瘤异质性。

绝大多数 DNA 损伤会影响双螺旋的一级结构； 也就是说，碱基本身是经过化学修饰的。 这些修饰反过来会通过引入非天然化学键或不适合标准双螺旋的大体积加合物来破坏分子的常规螺旋结构。 与蛋白质和 RNA 不同，DNA 通常缺乏三级结构，因此不会在该级别发生损坏或干扰。 然而，DNA 超螺旋缠绕在称为组蛋白（在真核生物中）的包装蛋白周围，并且两种上层结构都容易受到 DNA 损伤的影响。

DNA损伤可分为两种主要类型：

• 内源性损伤，例如正常代谢副产物（自发突变）产生的活性氧的攻击，尤其是氧化脱氨过程
• 还包括复制错误
• 由外部因素引起的外源性损害，例如
• 来自太阳或其他人造光源的紫外线 [UV 200–400 nm] 辐射
• 其他辐射频率，包括 X 射线和伽马射线
• 水解或热裂解
• 某些植物毒素
• 人造诱变化学品，尤其是用作 DNA 嵌入剂的芳香族化合物
• 病毒

细胞分裂前受损 DNA 的复制会导致与受损碱基相对的错误碱基并入。 继承了这些错误碱基的子细胞携带了无法恢复原始 DNA 序列的突变（除了罕见的回复突变，例如通过基因转换）。

由于内源性细胞过程，DNA 有几种类型的损伤：

• 碱基氧化[例如 8-oxo-7,8-二氢鸟嘌呤 (8-oxoG)] 和活性氧引起的 DNA 链中断，
• 碱基的烷基化（通常是甲基化），例如形成 7-甲基鸟苷、1-甲基腺嘌呤、6-O-甲基鸟嘌呤

• 碱基水解，例如脱氨、脱嘌呤和脱嘧啶。
• 大体积加合物的形成（例如，苯并[a]芘二醇环氧化物-dG 加合物、马兜铃内酰胺 I-dA 加合物）
• 碱基不匹配，由于 DNA 复制错误，错误的 DNA 碱基被缝合到新形成的 DNA 链中的位置，或者 DNA 碱基被跳过或错误插入。
• 由原罪改变引起的单加合物损伤