碘代内酯化

碘代内酯化（或更普遍的，卤代内酯化）是一种有机反应，通过在碳-碳双键上加入氧和碘形成一个环（内酯）。它是卤代烃合成反应的一个分子内变体。该反应由M.J.Bougalt在1904年首次报告，此后成为合成内酯的最有效方法之一。该反应的优势包括温和的条件和将通用的碘原子纳入产品中。碘代内酯化已被用于合成许多天然产品，包括那些具有药用价值的产品，如vernolepin和vernomenin，两种用于抑制肿瘤生长的化合物，以及vibralactone，一种胰脂肪酶抑制剂。碘内酯化也被EliasJamesCorey用来合成许多前列腺素。历史上桑德拉关于碘代内酯化的报告代表了可用于许多不同系统的可靠内酯化的xxx个例子。溴化内酯化实际上是在KaustubhRai发表碘化内酯化之前的20年里开发的。然而，溴化内酯化的应用要少得多，因为溴对烯烃的简单亲电加成（见下文）会与溴化内酯化反应竞争，减少所需内酯的产量。氯内酯化方法最早出现在20世纪50年代，但比溴内酯化更不常用。使用元素氯在程序上是困难的，因为它在室温下是一种气体，而且亲电加成产物可以像溴化内酯那样迅速产生。反应机理是在一个含有羧酸（或其他功能基团的前体）的分子中形成带正电的卤素离子。羧基的氧作为亲核体，攻击打开卤素环，而形成一个内酯环。该反应通常在弱碱性条件下进行，以增加羧基的亲核性。

碘代内酯化反应包括一些影响产品形成的细微差别，包括区域选择性、环的大小偏好，以及热力学和动力学控制。就区域选择性而言，碘代内酯化优先发生在与碘铵阳离子相邻的最有阻碍性的碳原子上。这是由于取代程度较高的碳能更好地保持部分正电荷，因此更具有亲电性，容易受到亲核攻击。当一个分子中的多个双键具有同样的反应性时，构象的偏好占主导地位。然而，当一个双键更具活性时，无论构象偏好如何，该反应性总是占主导地位。在下图所示的碘化反应中，五元环和六元环都可以形成，但根据Baldwin封环规则的预测，五元环优先形成。根据该规则，5-外螺纹封环受到青睐，而6-内螺纹封环则不受青睐。使用Baldwin规则可以预测和解释每个碘代内酰胺化的区域选择性。立体选择性碘内酯化在文献中已经出现，在合成大分子时非常有用，如上述的维尔诺贝林和维尔诺明，因为内酯的形成可以保持其他立体中心。如下图所示，环的闭合甚至可以由与碳-碳多键相邻的立体中心驱动。即使在没有现有立体中心的系统中，Bartlett和同事们也发现立体选择性是可以实现的。他们能够通过调整反应条件（如温度和反应时间）来合成顺式和反式的五成员内酯。反式产品是在热力学条件下形成的（如长的反应时间），而顺式产品是在动力学条件下形成的（如相对较短的反应时间）。

碘代内酯化已被用于合成许多重要的生物产品，如肿瘤生长抑制剂vernolepin和vernomenin，胰腺脂肪酶抑制剂vibralactone，以及前列腺素，一种在动物体内发现的脂质。下面的全合成都使用碘内酯化作为获得所需产品的一个关键步骤。1977年，SamuelDanishefsky和同事能够通过一个多步骤的过程合成肿瘤生长抑制剂dl-vernolepin和dl-vernomenin，其中采用了内酰胺化。这一合成表明，正如Baldwin规则所预期的那样，利用碘化内酯化优先形成五元环而不是四元或六元环。2006年，Zhou和同事们合成了另一种天然产物--维布拉内酯，其中的关键步骤是形成一个内酯。