嵌合抗原受体T细胞

在生物学中，嵌合抗原受体（CARs）--也被称为嵌合免疫受体、嵌合T细胞受体或人工T细胞受体--是经过设计的受体蛋白，使T细胞具有针对特定抗原的新能力。这些受体是嵌合型的，因为它们在一个受体中结合了抗原结合和T细胞激活功能。

嵌合抗原受体T细胞疗法使用用CARs设计的T细胞来治疗癌症。CAR T免疫疗法的前提是修改T细胞以识别癌细胞，从而可以更有效地瞄准和摧毁它们。科学家们从人们身上采集T细胞，对其进行基因改造，然后将产生的嵌合抗原受体T细胞注入患者体内，攻击他们的肿瘤。

嵌合抗原受体T细胞可以来自患者自身血液中的T细胞（自体）或来自另一个健康捐赠者（异体）。一旦从一个人身上分离出来，这些T细胞经过基因工程设计，表达一种特定的CAR，使它们能够针对肿瘤表面存在的抗原。为了安全起见，嵌合抗原受体T细胞被设计为对肿瘤上表达的抗原具有特异性，而对健康细胞则没有。

嵌合抗原受体T细胞被注射到病人体内后，它们就像一种活的药物一样对抗癌细胞。当它们接触到细胞表面的目标抗原时，嵌合抗原受体T细胞与之结合并被激活，然后继续增殖并变得具有细胞毒性。嵌合抗原受体细胞通过几种机制破坏细胞，包括广泛刺激细胞增殖，增加其对其他活细胞的毒性程度（细胞毒性），以及通过引起能影响其他细胞的因素的分泌增加，如细胞因子、白细胞介素和生长因子。

嵌合抗原受体T细胞在其表面可以携带两种类型的共受体之一，即CD4和CD8。这两种类型的细胞，即CD4+和CD8+，具有不同的、相互作用的细胞毒作用，而且似乎使用1比1比例的细胞类型的疗法能提供协同的抗肿瘤效果。

T细胞也叫T淋巴细胞，是人体白细胞的一种，来源于骨髓造血干细胞，在胸腺中成熟，然后移居到人体血液、淋巴和周围组织器官，发挥免疫功能。其作用相当于人体内的“战士”，能够抵御和消灭“敌人”如感染、肿瘤、外来异物等。

在实验室，技术人员通过基因工程技术，将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，他利用其“定位导航装置”CAR，专门识别体内肿瘤细胞，并通过免疫作用释放大量的多种效应因子，它们能高效地杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

标准的CAR-T治疗流程主要分为以下七个步骤进行：

1.评估病人是否符合CAR-T治疗的适应症

2.分离T细胞：通过外周血血细胞分离机从肿瘤病人血液中分离出单个核细胞，进一步磁珠纯化T细胞。

3.改造T细胞：用基因工程技术，把一个含有能识别肿瘤细胞且激活T细胞的嵌合抗原受体的病毒载体转入T细胞，即把T细胞改造成CAR-T细胞。

4.扩增CAR-T细胞：在体外培养以大量扩增CAR-T细胞。一般一个病人需要几千万，乃至几亿个CAR-T细胞，体重越大，需要细胞越多。

5.CAR-T细胞回输入人体：把扩增好的CAR-T细胞通过静脉回输到病人体内，开始进行肿瘤细胞免疫治疗。

6.监控反应：严密监护病人身体反应，尤其是细胞输入体内后一至两周内可能发生剧烈不良反应。

7.评估治疗效果：多在回输CAR-T细胞后第15天和第30天评估对原发病的治疗效果。

第 一个含有抗体和T细胞受体部分的嵌合受体于1987年由日本爱知综合医学研究所的桑名麋 (Kuwana Kuw) 等人描述，1989年由以色列魏茨曼研究所的吉迪恩·格罗斯 (Gideon Gross) 和泽利格·埃沙尔 (Zelig Eshar) 独立描述。

这些早期的方法，最初被称为T抗体，将抗体与不同目标特异性结合的能力与TCR-α或TCR-β蛋白的恒定结构相结合。

1991年，加利福尼亚大学旧金山分校的亚瑟·韦斯 (Arthur Weiss) 证明了含有CD3ζ细胞内信号域的嵌合受体可以激活T细胞信号。这项工作导致了将CD3ζ的细胞内结构域添加到具有类似抗体的细胞外结构域（通常是单链分型变量（scFV）结构域）和CD4等蛋白的嵌合受体中，这些受体后来被称为第 一代CAR。

1990年代中期，细胞基因系统工程公司(Cell Genesys)在嵌合抗原受体T细胞的首次临床试验中使用了含有CD4细胞外结构域和CD3ζ细胞内结构域的第 一代CAR，使领养转移T细胞能够针对HIV感染的细胞，尽管它未能显示任何临床改善。20世纪90年代，类似的嵌合抗原受体T细胞在实体瘤的早期临床试验中，使用第 一代CARs靶向实体瘤抗原，如MUC1，但没有显示转移性T细胞的长期持续存在或导致明显缓解。