嘧啶二聚体

嘻嘻二聚体是由DNA中的胸腺嘧啶或胞嘧啶碱基通过光化学反应形成的分子损伤，通常与直接DNA损伤有关。 紫外线（UV；特别是 UVB）诱导沿着核苷酸链的连续碱基在其碳-碳双键附近形成共价键。 二聚化反应也可以发生在 dsRNA（双链 RNA）——尿嘧啶或胞嘧啶中的嘧啶碱基之间。 两种常见的 UV 产物是环丁烷嘧啶二聚体 (CPD) 和 6-4 光产物。 这些诱变前病变会改变结构，并可能改变碱基配对。 在暴露于阳光下的皮肤细胞中每秒可能发生多达 50-100 次此类反应，但通常会在几秒钟内通过光解酶再激活或核苷酸切除修复得到纠正。 未纠正的损伤会抑制聚合酶，导致转录或复制过程中的误读，或导致复制停滞。 它会导致晒伤并引发黑色素的产生。 嘻嘻二聚体是人类黑色素瘤的主要原因。

环丁烷嘧啶二聚体 (CPD) 包含由每个嘧啶的两个双键碳偶联产生的四元环。 这种二聚体会干扰 DNA 复制过程中的碱基配对，从而导致突变。

6-4 光产物（6-4 嘧啶-嘧啶酮或 6-4 嘧啶-嘧啶酮）是交替二聚体，由一个环的 6 位碳和环上 4 位的碳之间的单个共价键组成 下一个基地。 这种类型的转化发生频率是 CPD 的三分之一，但更具致突变性。

第三种类型的损伤是杜瓦嘧啶酮，由 6-4 光产物在进一步暴露于光下可逆异构化形成。

由于 DNA 出色的光化学特性，这种自然形成的分子仅被一小部分吸收的光子破坏。 DNA 将超过 99.9% 的光子转化为无害的热量（但剩余的 <0.1% 的光子造成的损害仍然足以导致晒伤）。 通过称为内部转换的光化学过程将激发能转化为无害的热量。 在 DNA 中，这种内部转换非常快，因此非常有效。 这种超快（亚皮秒）内部转换是由单核苷酸提供的强大光保护。 然而，在 G·C-DNA 双链体和发夹中，基态恢复要慢得多（皮秒）。 据推测，在细胞核条件下，双链 DNA 的吸收速度甚至更慢。DNA 的吸收光谱显示出对 UVB 辐射的强烈吸收和对 UVA 辐射的吸收要低得多。 由于晒伤的作用光谱与 DNA 的吸收光谱无法区分，因此普遍认为直接的 DNA 损伤是晒伤的原因。 虽然人体对直接 DNA 损伤作出反应并发出痛苦的警告信号，但间接 DNA 损伤不会产生此类警告信号。

Translesion 聚合酶经常在原核生物（SOS 诱变）和真核生物中引入嘧啶二聚体突变。 尽管胸腺嘧啶-胸腺嘧啶 CPD（胸腺嘧啶二聚体）是紫外线引起的最常见损伤，但转位聚合酶偏向于引入 As，因此 TT 二聚体通常可以正确复制。 另一方面，CPD 中涉及的任何 C 都容易脱氨基，从而导致 C 到 T 的转变。

嘻嘻二聚体在 DNA 结构中引入局部构象变化，从而允许修复酶识别病变。 在大多数生物体中（不包括有胎盘的哺乳动物，例如人类），它们可以通过光活化进行修复。 光活化是一种修复过程，其中光解酶通过光化学反应直接逆转 CPD。 DNA 链上的损伤被这些酶识别，随后吸收大于 300 nm 的光波长（即荧光和阳光）。 这种吸收使光化学反应发生，从而消除嘧啶二聚体，使其恢复到原来的状态。

将野生型酵母细胞群的存活率降低至 37% 的紫外线剂量（假设命中的泊松分布）相当于对群体中的每个细胞造成平均一次致死命中的紫外线剂量。 在此剂量下，每个单倍体基因组诱导的嘧啶二聚体数量经测量为 27,000。 还测试了已知在酵母中修复嘧啶二聚体的三种途径中存在缺陷的突变酵母菌株的紫外线敏感性。 在这种情况下发现，每个单倍体基因组只有一个或最多两个未修复的嘧啶二聚体对细胞是致命的。 因此，这些发现表明野生型酵母中胸腺嘧啶二聚体的修复是高效的。