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III型胶原蛋白 编辑

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III型胶原蛋白

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III型胶原蛋白是同三聚体,或由三个相同的肽链(单体)组成的蛋白质,每个肽链称为III型胶原蛋白的α1链。单体在形式上被称为 III型胶原、α-1链,在人类中是由COL3A1 基因编码的。III 型胶原蛋白是原纤维胶原蛋白之一,其蛋白质具有长的,不可弯曲的三螺旋结构域。

蛋白质结构与功能

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III型胶原由细胞合成为原胶原。

该信号肽被切除产生前胶原分子。三个相同的III型前胶原链在羧基末端连接在一起,并且通过形成二硫键使结构稳定。每个单独的链折叠成左手螺旋,然后将三个链缠绕在一起,形成右手超螺旋,即三重螺旋。在组装超螺旋结构之前,每种单体都要经过许多翻译后修饰,这些修饰是在单体被翻译时发生的。首先,在145 脯氨酸的顺序三螺旋结构域中239的残基被脯氨酰-4-羟化酶羟化为4-羟脯氨酸。其次,一些赖氨酸残基被羟基化或糖基化,并且一些赖氨酸以及羟基赖氨酸残基经历了赖氨酰氧化酶催化的氧化脱氨作用。其他翻译后修饰发生在三重螺旋形成之后。从该分子的两端的大球形结构域通过C-和氨基(N)末端除去,蛋白酶,以产生所谓的三螺旋III型胶原的单体原胶原。另外,在某些赖氨酸和羟基赖氨酸残基之间形成交联。在组织的细胞外空间中,III型胶原蛋白单体组装成大分子原纤维,然后聚集成纤维,为需要抗张强度的组织提供了强大的支撑结构。

III型胶原蛋白

三螺旋构象是所有原纤维胶原的特征性特征,由于存在甘氨酸作为约1000个氨基酸序列中的第三个氨基酸,因此是可能的。当形成右手的超级螺旋时,每个单体的甘氨酸残基位于超级螺旋的中心(三个单体“接触”)。每个左撇子螺旋的特征是完整地转向约3.3个氨基酸。甘氨酸以非整数间隔诱导的周期性产生超螺旋,该螺旋在约20个氨基酸处完成一圈。该(Gly-XY)n序列在III型胶原分子中重复343次。脯氨酸或羟脯氨酸通常在X和Y位置发现,具有三重螺旋稳定性。

III型胶原蛋白不仅是许多器官必不可少的结构成分,而且还是I型和II型胶原蛋白原纤维直径的重要调节剂。还已知III型胶原蛋白通过与血小板结合而促进血小板聚集,因此在凝血中起重要作用。

组织分布

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发现III型胶原蛋白是中空器官(例如大血管、子宫和肠)的主要结构成分。它也与I型胶原蛋白一起在许多其他组织中发现。

基因

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COL3A1基因位于2号染色体的长臂(q),位于2q32.2处,位置188,974,372和189,012,745之间。该基因有51 个外显子,约40 kbp长。COL3A1基因的尾巴方向与另一种原纤维胶原蛋白的基因,即COL5A2一致。

使用不同的聚腺苷酸化位点从基因产生两个转录本。 尽管已检测到该基因的剪接转录本,但它们是突变的结果;这些突变会改变RNA剪接,通常导致外显子被排除或使用隐秘的剪接位点。产生的缺陷蛋白是严重、罕见疾病,埃勒斯-丹洛斯综合症(vEDS)的血管类型的病因。这些研究还提供了有关多外显子基因中RNA剪接机制的重要信息。

临床意义

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COL3A1基因的突变会导致血管型Ehlers-Danlos综合征(vEDS;也称为IV型EDS; OMIM 130050)。它是EDS的最严重形式,因为患者通常由于大动脉或其他中空器官的破裂而突然死亡。

还发现了一些没有明显EDS征象的动脉瘤患者具有COL3A1突变。

最近,在严重的大脑异常患者中还发现了COL3A1突变,这表明III型胶原对于胚胎发生期间大脑的正常发育很重要。这种疾病类似于GRP56(OMIM 606854)突变引起的疾病。III型胶原是受体GRP56的已知配体。

1989年有vEDS的患者报道了COL3A1基因的xxx个单碱基突变,并将甘氨酸氨基酸变为丝氨酸。此后,在COL3A1基因中鉴定出600多种不同的突变。这些突变中的约2/3将甘氨酸氨基酸更改为蛋白质链三螺旋区中的另一个氨基酸。也已经鉴定出大量的RNA剪接突变。有趣的是,大多数这些突变会导致外显子跳跃,并产生较短的多肽,其中Gly-Xaa-Yaa三胞胎保持在框架中,并且没有过早的终止密码子。

可以在细胞培养系统中研究COL3A1突变的功能后果。从患者那里进行一小束皮肤活检,并将其用于培养表达III型胶原的皮肤成纤维细胞。这些细胞合成的III型胶原蛋白可以研究其热稳定性。换句话说,胶原蛋白可以在升高的温度下被称为胰蛋白酶和胰凝蛋白酶的蛋白酶短时间消化。完整的III型胶原分子已经形成了稳定的三重螺旋结构,可以承受这种处理直到41oC,而具有导致甘氨酸取代的突变的分子在较低的温度下会破裂。

很难根据COL3A1突变的类型和位置来预测临床严重程度。另一个重要的临床意义是关于镶嵌术的一些研究报告。这是指一种情况,其中父母之一在她或他的某些而非全部细胞中携带突变,并且在表型上看似健康,但有多个受影响的后代。在这种情况下,另一个患病孩子的风险要比基因型正常的父母更高。

III型胶原蛋白在其他几种人类疾病中也可能很重要。在许多纤维化疾病(例如肝和肾纤维化和全身性硬化症)中发现增加的III型胶原蛋白含量。这导致寻找可以用于诊断这些状况而无需进行组织活检的血清生物标志物。最广泛使用的生物标记物是III型胶原蛋白的N末端前肽,在III型胶原蛋白的生物合成过程中被切割掉。


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  1. III型胶原蛋白
  2. 蛋白质结构与功能
  3. 组织分布
  4. 基因
  5. 临床意义

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