偶氮甲碱叶立德

偶氮甲碱叶立德是基于氮的1,3-偶极子，由一个亚胺离子和一个碳负离子组成。它们用于1,3-偶极环加成反应以形成五元杂环，包括吡咯烷和吡咯啉。这些反应具有高度的立体选择性和区域选择性，并有可能形成四个新的连续立体中心。因此，甲亚胺叶立德在全合成以及手性配体和药物的形成中具有很高的效用。氮甲碱叶立德可以从许多来源产生，包括氮丙啶、亚胺和亚胺。它们通常在原位生成，并立即与亲偶极体发生反应。

下面的共振结构显示了1,3-偶极子的贡献，其中与氮相邻的两个碳原子带有负电荷或正电荷。偶氮甲碱叶立德最常见的表现形式是氮带正电荷，而负电荷由两个碳原子共享。不同共振结构的相对贡献取决于每个原子上的取代基。由于附近的吸电子基团具有稳定负电荷的能力，含碳的吸电子取代基将具有更多的部分负电荷。三种不同的叶立德形状是可能的，每一种都会导致1,3-偶极环加成反应产物中不同的立体化学。W形、U形和S形叶立德是可能的。其中R取代基在同一侧的W型和U型叶立德产生顺式环加成产物，而S型叶立德产生反产物。在下面的示例中，R3取代基最终出现在产物中的位置取决于取代基的空间和电子性质（参见1,3偶极环加成的区域选择性）。环加成产物中R1和R2的立体化学来源于偶极子。R3的立体化学来源于亲偶极体——如果亲偶极体不止是单取代的（和前手性的），那么产物中可能会产生多达四个新的立体中心。

氮丙啶叶立德可以由氮丙啶的开环产生。根据伍德沃德-霍夫曼规则，热四电子开环是通过自旋过程进行的，而光化学反应是反旋的。在这种开环反应中，存在扭矩选择性问题。带负电的取代基更喜欢向外旋转，与氮上的R取代基在同一侧，而带正电的取代基更喜欢向内旋转。请注意，对于氮丙啶，开环会导致不同的1,3-偶极子，其中C-N键（而不是C-C键）断裂。

形成偶氮甲碱叶立德的最简单方法之一是通过醛与胺的缩合。如果胺在α碳上含有吸电子基团，例如酯，则容易发生去质子化。使用这种方法的一个可能的缺点是酯最终会形成环加成产物。另一种方法是使用羧酸，它可以在环加成过程中通过脱羧作用轻松去除。

甲亚胺叶立德也可以通过亚胺的去质子化直接形成。

该反应中使用的金属试剂包括溴化锂和乙酸银。在这种方法中，金属与氮配位以激活底物进行去质子化。由亚胺形成偶氮甲碱叶立德的另一种方法是通过原变性和烷基化。

叶立德可以由中间离子杂环的münchnones形成，并充当环状偶氮甲碱叶立德。

与1,3-偶极子与π系统的其他环加成反应一样，使用偶氮甲碱叶立德的1,3-偶极子环加成反应是一个六电子过程。根据伍德沃德-霍夫曼规则，这种添加对于偶极子和亲偶极子都是表面的。该反应通常被视为协同反应，其中两个碳-碳键同时形成，但不同步。然而，根据偶极子和亲偶极子的性质，双自由基或两性离子中间体是可能的。endo产物通常受到青睐，如在等电子Diels-Alder反应中。在这些反应中，偶氮甲碱叶立德通常是HOMO，而缺电子偶极体是LUMO，尽管已知会发生与未活化的π系统的环加成反应，特别是当环化是分子内时。有关1,3-偶极环加成的前沿分子轨道理论的讨论，请参阅1,3-偶极环加成#前沿分子轨道理论。偶氮甲碱叶立德的1,3-偶极环加成反应通常使用烯烃或炔烃作为亲偶极体，分别形成吡咯烷或吡咯啉。上面显示了甲亚胺叶立德与烯烃的反应，并产生吡咯烷。这种反应可用于合成乌拉嗪。虽然亲偶极子通常是α,β-不饱和羰基化合物，但最近在开发新型亲偶极子方面取得了许多进展。当偶极子和亲偶极子是同一分子的一部分时，分子内环化反应会产生相当复杂的多环产物。如果亲偶极子被束缚在偶极子的碳上，就会形成一个融合的自行车。如果它被束缚在氮上，就会产生桥接结构。反应的分子内性质也可用于区域选择性通常受到限制。分子内反应的另一个优点是亲偶极试剂不必是缺电子的——已经报道了许多与富电子、烷基取代的亲偶极试剂的环化反应的例子，包括如下所示的马汀酸的合成。

与大多数1,3-偶极环加成反应不同，其中偶极的立体化学丢失或不存在，甲亚胺叶立德能够保留其立体化学。这通常通过氮丙啶的开环，然后在立体化学可以扰乱之前由亲偶极体捕获来完成。与其他1,3-偶极环加成反应一样，甲亚胺叶立德环加成反应可以形成内或外产物。这种选择性可以使用金属催化来调节。

Allway和Grigg在1991年的开创性工作中首次描述了使用手性催化剂对偶氮甲碱叶立德进行对映选择性环加成反应。这种强大的方法由Jørgensen和Zhang进一步开发。这些反应通常使用锌、银、铜、镍和钙络合物。使用手性膦催化剂，可以合成对映体纯的螺吲哚啉酮。龚等人描述的方法。导致不遵循电子效应的意想不到的区域化学结果。这归因于与催化剂有利的pi堆积。

共轭偶氮甲碱叶立德能够进行[1,5]-和[1,7]-电环化。下面显示了二苯基乙烯基取代的偶氮甲碱叶立德的[1,7]-电环化的一个例子。这种旋转闭环之后是表面上的[1,5]-氢化物位移，这提供了重新芳构化的产物。反应苯环的空间位阻和几何结构对反应的成功起主要作用。这种类型的电环化产生的化合物已被用作Diels-Alder反应中的二烯，以将化合物连接到富勒烯上。

甲亚胺叶立德与未活化烯烃的环加成用于马汀酸的全合成。环加成步骤形成了两个环，包括一个吡咯烷和两个立体中心。

在螺前列素B的合成中，胺与醛缩合形成甲亚胺叶立德。叶立德然后与吲哚啉酮上的缺电子烯烃反应，导致形成螺环吡咯烷和四个连续的立体中心。

甲亚胺叶立德与羰基的环化得到螺环恶唑烷，其失去CO2形成七元环。这些高效的脱羧多步反应在偶氮甲碱叶立德化学中很常见。