手性辅助剂

在立体化学中，手性辅助剂是指为了控制合成的立体化学结果而临时加入到有机化合物中的一个立体基团或单元。辅助物中存在的手性可以使一个或多个后续反应的立体选择性发生偏差。然后，该辅助剂通常可以被回收供将来使用。在不对称合成中使用手性辅助剂的一般方案大多数生物分子和药物目标以两种可能的对映体之一存在；因此，天然产品和药物的化学合成经常被设计为以对映体的形式获得目标。手性辅助剂是合成化学家可用的许多策略之一，以选择性地生产特定化合物的理想立体异构体。手性助剂是由EliasJamesCorey在1975年推出的手性8-苯基薄荷醇和BarryTrost在1980年推出的手性扁桃酸。薄荷醇化合物难以制备，1985年J.K.Whitesell推出了反式2-苯基-1-环己醇作为替代。

手性辅助物被纳入合成路线，以控制立体中心的xxx构型。DavidA.Evans对大环内酯类药物Cytovaricin的合成被认为是经典之作，他在一个不对称烷基化反应和四个不对称醛类反应中使用了噁唑烷酮手性辅助剂，设定了九个立体中心的xxx立体化学性质。Cytovaricin，由D.A.Evans在1990年合成。蓝色和红色键表示使用手性辅助剂设置的立体中心。一个典型的辅助剂引导的立体选择性转化包括三个步骤：首先，辅助剂与底物共价偶合；其次，所得化合物经历一个或多个非对映选择性转化；最后，在不引起所需产品外消旋的条件下，去除辅助剂。使用化学辅助剂的成本以及需要花费合成步骤来添加和去除辅助剂，使得这种方法看起来效率不高。然而，对于许多转化来说，xxx可用的立体选择性方法是依靠手性辅助剂。此外，使用手性辅助剂的转化往往是通用的，而且研究得非常好，可以最省时地获得对映体纯的产品。此外，辅助剂定向反应的产物是非对映体，这使得它们可以通过柱色谱法或结晶法等方法轻松分离。

在不对称合成中使用手性助剂的一个早期例子中，E.J.Corey和同事在(-)-8-苯甲醇丙烯酸酯和5-苄氧基甲基环戊二烯之间进行了不对称的Diels-Alder反应。该环加成产物被推进到下图所示的碘代内酯，这是前列腺素的经典科里合成中的一个中间产物。有人提出，丙烯酸酯的背面被辅助剂阻挡，因此环加成发生在烯烃的正面。与手性辅助剂(-)-8-苯基薄荷醇进行非对映选择性的Diels-Alder环化反应以获得前列腺素(-)-8-苯基薄荷醇可以由普利酮的任何一个对映体制备，尽管这两条路线都不是很有效。由于8-苯基薄荷醇辅助剂的广泛用途，已经探索了更容易合成的替代化合物，如反式-2-苯基-1-环己醇和反式-2-(1-苄基)环己醇。1,1'-联萘-2,2'-二醇（BINOL）1,1'-联萘-2,2'-二醇，或BINOL，自1983年以来一直被用作不对称合成的手性助剂。HisashiYamamoto首次将(R)-BINOL作为手性助剂用于柠檬烯的不对称合成，柠檬烯是环状单萜类化合物的一个例子。(R)-BINOL单烯醚是通过(R)-BINOL的单硅烷化和烷基化作为手性辅助剂来制备。

随后用有机铝试剂进行还原，合成了柠檬烯，产率低（29%），对映体过量适中，达64%e。通过手性甘氨酸衍生物的烷基化，以轴向手性BINOL为辅助剂，可以制备多种对映体纯的非普通R-氨基酸。Fuji等人已经描述过，根据不同的亲电子体，非对映体的过量从69%到86%不等。用(R)-BINOL保护醛功能后，芳基乙醛与格氏试剂发生非对映选择性反应，得到受保护的阿特柔甲醛，非对映体过量和高产。BINOL也被用作手性辅助剂，控制不对称金属催化的C-P偶联过程中P-立体中心的形成。Mondal等人发现，在Pd催化的C-P交叉偶联反应中，轴向手性BINOL基的磷酰亚胺