钙粘蛋白

钙粘蛋白，是一种细胞粘附分子(CAM)，在形成粘附连接以将细胞彼此结合时很重要。钙粘蛋白是一类跨膜蛋白，它们依赖于钙(Ca2+)离子起作用，因此得名。细胞间粘附由细胞外钙粘蛋白结构域介导，而细胞内细胞质尾部与许多接头和信号蛋白相关联，统称为钙粘蛋白粘附体。

钙粘蛋白家族对于维持细胞与细胞之间的接触和调节细胞骨架复合物至关重要。钙粘蛋白超家族包括钙粘蛋白、protocadherins、desmogleins、desmocollins等等。在结构上，它们共享钙粘蛋白重复序列，其是外Ca2+-结合结构域。有多种类型的钙粘蛋白分子，每一种都用前缀指定（通常，注意与它相关的组织类型）。经典钙粘蛋白通过形成同型二聚体来维持组织的张力，而桥粒是异源二聚体。经典钙粘蛋白的细胞内部分具有调节蛋白，可帮助钙粘蛋白连接肌动蛋白细胞骨架。尽管经典钙粘蛋白在细胞层形成和结构形成中起作用，但桥粒钙粘蛋白专注于抵抗细胞损伤。桥粒钙粘蛋白负责维持桥粒的功能，即推翻组织的机械应力。类似于经典的钙粘蛋白，桥粒钙粘蛋白具有单个跨膜结构域、五个EC重复序列和一个细胞内结构域。存在两种类型的桥粒钙粘蛋白，它们被称为桥粒胶蛋白和桥粒胶蛋白，它们包含细胞内锚和钙粘蛋白样序列(ICS)。与桥粒钙粘蛋白相关的衔接蛋白是板珠蛋白plakophilins（p120catenin亚家族）和desmoplakins。桥粒蛋白的主要功能是结合中间丝，与附着在桥粒芯蛋白和桥粒胶蛋白和plakophilinsICS上的斑珠蛋白彻底相互作用。A典型的钙粘蛋白不同于其他类型的钙粘蛋白，由一个或多个细胞外重复结构域组成。构建非典型钙粘蛋白的成分是火烈鸟（七次跨膜）和Dcad102F样钙粘蛋白。他们的工作是参与信号通路，而不是进行细胞间粘附。

已经观察到，在细胞培养和发育过程中，含有特定钙粘蛋白亚型的细胞倾向于聚集在一起以排除其他类型。例如，含有N-cadherin的细胞倾向于与其他表达N-cadherin的细胞聚集在一起。然而，已经注意到细胞培养实验中的混合速度会对同型特异性的程度产生影响。此外，几个小组在各种试验中观察到异型结合亲和力（即，不同类型的钙粘蛋白结合在一起）。当前的一种模型提出，细胞基于动力学特异性而不是热力学特异性来区分钙粘蛋白亚型，因为不同类型的钙粘蛋白同型键具有不同的寿命。

钙粘蛋白合成为多肽并经过许多翻译后修饰成为介导细胞间粘附和识别的蛋白质。这些多肽大约有720-750个氨基酸长。每个钙粘蛋白都有一个小的C端细胞质成分，一个跨膜成分，剩余的大部分蛋白质在细胞外（细胞外）。跨膜成分由单链糖蛋白重复组成。因为钙粘蛋白是Ca2+依赖性的，所以它们有五个串联的细胞外结构域重复序列，作为Ca2+离子的结合位点。它们的胞外域与两个独立的反式相互作用二聚体构象：链交换二聚体（S-二聚体）和X-二聚体。迄今为止，已经鉴定并测序了超过100种人类钙粘蛋白。

钙粘蛋白对其他分子既是受体又是配体。在发育过程中，它们的行为有助于正确定位细胞：它们负责不同组织层的分离和细胞迁移。在发育的早期阶段，E-钙粘蛋白（上皮钙粘蛋白）表达量xxx。许多钙粘蛋白被指定用于细胞中的特定功能，并且它们在发育中的胚胎中差异表达。例如，在神经形成过程中，当胚胎中形成神经板时，位于颅神经皱襞附近的组织会降低N-钙粘蛋白的表达。相反，在位于脊椎动物前后轴上的神经管的其他区域中，N-钙粘蛋白的表达保持不变。N-钙粘蛋白具有维持细胞结构、细胞间粘附、内部粘附的不同功能。由于泵血和释放血液，他们极大地参与了保持结构化心脏的能力。由于N-钙粘蛋白在心肌细胞之间牢固粘附，心脏可以克服血压引起的骨折、变形和疲劳。N-钙粘蛋白在胚胎期间参与心脏的发育，特别是在心脏前中胚层的分类中。N-钙粘蛋白在心脏前中胚层中强烈表达，但它们在心脏谱系中没有作用。带有N-钙粘蛋白突变的胚胎仍形成原始心管；然而，N-钙粘蛋白缺陷小鼠在维持心肌细胞发育方面存在困难。当这些小鼠的心肌细胞由于心脏开始泵血而无法保持细胞粘附时，它们最终会在心内膜细胞层周围出现分离的肌细胞。结果，心脏流出道将被阻塞，导致心脏肿胀。细胞中不同类型钙粘蛋白的表达因生物体在发育过程中的特定分化和规格而异。钙粘蛋白在细胞通过上皮间质转化(EMT)迁移中发挥重要作用，这需要钙粘蛋白与相邻细胞形成粘附连接。在神经嵴细胞中，神经嵴细胞是在原肠胚形成期间出现在发育中的生物体中的瞬态细胞，并在脊椎动物身体计划的模式中发挥作用，钙粘蛋白对于允许细胞迁移以形成组织或器官是必要的。此外，在早期发育中负责EMT事件的钙粘蛋白也已被证明在将特定的成体细胞重新编程为多能状态，形成诱导多能干细胞(iPSC)中至关重要。

发育后，钙粘蛋白在维持细胞和组织结构以及细胞运动中发挥作用。钙粘蛋白表达的调节可以通过其他表观遗传机制中的启动子甲基化发生。

E-钙粘蛋白-连环蛋白复合物在细胞粘附中起关键作用；这种功能的丧失与肿瘤的侵袭性和转移性增加有关。E-钙粘蛋白表达的抑制被认为是导致细胞-细胞粘附功能障碍的主要分子事件之一，可导致局部侵袭并最终导致肿瘤发展。由于E-cadherins在肿瘤抑制中起着重要作用，因此它们也被称为“侵袭抑制剂”。

已经发现钙粘蛋白和其他附加因素与某些癌症的形成和生长以及肿瘤如何继续生长有关。E-钙粘蛋白，称为上皮钙粘蛋白，位于一个细胞的表面，可以与另一个细胞上的同类细胞结合形成桥梁。细胞粘附分子E钙粘蛋白的丧失与上皮类型的癌症（如癌）的形成有因果关系。任何类型的钙粘蛋白表达的变化不仅可能控制肿瘤细胞粘附，而且可能影响信号转导，导致癌细胞不受控制地生长。

在上皮细胞癌中，细胞间粘附的破坏可能导致继发性恶性生长的发展；它们远离癌症的原发部位，可能是由E-钙粘蛋白或其相关联蛋白表达异常引起的。摄像头例如钙粘蛋白糖蛋白，通常作为胶水发挥作用，将细胞结合在一起，作为细胞间相互作用的重要介质。所有上皮细胞表面的E-钙粘蛋白通过与细胞质中的连环蛋白相互作用与肌动蛋白细胞骨架相连。因此，锚定在细胞骨架上，一个细胞表面的E-钙粘蛋白可以与另一个细胞表面的E-钙粘蛋白结合形成桥梁。在上皮细胞癌中，E-钙粘蛋白或其相关联蛋白表达异常可能导致细胞间粘附破坏，从而导致转移。

该糖蛋白家族负责细胞内粘附的钙依赖性机制。E-钙粘蛋白在胚胎发生的几个过程中至关重要，包括原肠胚形成、神经形成和器官发生。此外，抑制E-钙粘蛋白会损害细胞内粘附。这些分子的水平在黄体期增加，而它们的表达受孕激素和子宫内膜降钙素的调节。

钙粘蛋白域（重复）小鼠细胞外E-钙粘蛋白胞外域中重复单元的带状表示(PDB:3Q2V)身份标识象征钙粘蛋白PfamPF00028InterProIPR002126聪明的那问PDOC00205SCOP21nci/SCOPe/SUPFAM膜组114显示可用的蛋白质结构：其他钙粘蛋白家族见PfamCL0159。

据说在脊椎动物中发现了100多种不同类型的钙粘蛋白，可分为四类：经典、桥粒、原钙粘蛋白和非常规。这些大量的多样性是通过将多个钙粘蛋白编码基因与替代RNA剪接机制相结合来实现的。无脊椎动物包含少于20种类型的钙粘蛋白。