嗅觉受体

嗅觉受体(ORs)，也称为气味受体，是在嗅觉受体神经元的细胞膜中表达的化学感受器，负责检测产生嗅觉的气味（例如，具有气味的化合物）。被激活的嗅觉感受器触发神经冲动，将有关气味的信息传递到大脑。这些受体是G蛋白偶联受体(GPCR)的A类视紫红质家族的成员。嗅觉受体形成一个多基因家族，由人类的大约800个基因和小鼠的1400个基因组成。

在脊椎动物中，嗅觉受体位于嗅觉感觉神经元的纤毛和突触中以及人类气道的上皮细胞中。在昆虫中，嗅觉受体位于触角和其他化学感觉器官上。精子细胞也表达气味受体，这被认为与趋化性有关以寻找卵细胞。

嗅觉受体不是结合特定的配体，而是对一系列气味分子表现出亲和力，相反，单个气味分子可以与许多具有不同亲和力的嗅觉受体结合，这取决于分子的物理化学性质，如它们的分子卷。一旦气味剂与气味受体结合，受体就会发生结构变化，并结合并激活嗅觉受体神经元内部的嗅觉G蛋白。G蛋白（Golf和/或Gs）反过来激活裂合酶-腺苷酸环化酶-将ATP转化为环AMP(cAMP)。cAMP打开环状核苷酸门控离子通道，允许钙离子和钠离子进入细胞，使嗅觉受体神经元去极化并开始将信息传递到大脑的动作电位。

从十几种生物的基因组中已知数千个嗅觉受体的一级序列：它们是七螺旋跨膜蛋白，但很少有已解决的结构。它们的序列表现出典型的A类GPCR基序，可用于通过分子建模构建它们的结构。Golebiowski、Ma和Matsunami表明，配体识别机制虽然与其他非嗅觉A类GPCR相似，但涉及嗅觉受体特异性的残基，特别是在第六螺旋中。在大约四分之三的OR中有一个高度保守的序列，它是一个三足金属离子结合位点，和Suslick已经提出，ORs实际上是金属蛋白（很可能与锌、铜和可能的锰离子），作为结合许多气味分子的路易斯酸位点。Crabtree在1978年曾提出，Cu(I)是“嗅觉中金属受体位点最可能的候选物”，因为它也是良好的金属配位配体，如硫醇。Zhuang、Matsunami和Block在2012年证实了Crabtree/Suslick针对特定小鼠ORMOR244-3病例的提议，表明铜对于检测某些硫醇和其他含硫化合物至关重要。因此，通过使用与小鼠鼻子中的铜结合的化学物质，使受体无法获得铜，作者表明小鼠无法检测到硫醇。然而，这些作者还发现MOR244-3缺乏Suslick建议的特定金属离子结合位点，而是在EC2域中显示不同的基序。

在最近但极具争议的解释中，还推测嗅觉受体可能真的通过量子相干机制感知分子的各种振动能级而不是结构基序。有证据表明，苍蝇可以区分两种气味分子，它们仅在氢同位素上有所不同（这将极大地改变分子的振动能级）。果蝇不仅可以区分气味剂的氘代和非氘代形式，它们还可以将“氘代”的特性推广到其他新分子。此外，他们将习得的回避行为推广到未氘化但确实与氘化分子共享显着振动拉伸的分子，氘化的微分物理学（下文）难以解释这一事实。

氘化改变了分子的吸附热和沸点和冰点（沸点：H2O为100.0°C，D2O为101.42°C；熔点：H2O为0.0°C，H2O为3.82°CD2O)、pKa(即，解离常数：H2O为9.71x10-15对D2O为1.95x10-15，参见重水)和氢键强度。这种同位素效应非常普遍，因此众所周知，氘取代确实会改变分子与蛋白质受体的结合常数。

据称，人类嗅觉受体能够通过振动能级传感来区分环十五酮的氘代和未氘代同位素。然而，这一说法受到另一份报告的挑战，即对环十五酮和麝香酮有强烈反应的人类麝香识别受体OR5AN1无法区分同位素这些化合物在体外。此外，小鼠（甲硫基）甲硫醇识别受体MOR244-3以及其他选定的人和小鼠嗅觉受体对其各自配体的正常、氘代和碳13同位素反应相似，与麝香发现的结果相似受体OR5AN1。因此得出结论，所提出的振动理论不适用于人类麝香受体OR5AN1、小鼠硫醇受体MOR244-3或其他检测的嗅觉受体。此外，所提出的气味分子振动频率的电子转移机制可以很容易地被非气味分子振动模式的量子效应抑制。因此，多条证据反对气味的振动理论。后来的这项研究受到批评，因为它使用“培养皿中的细胞而不是整个生物体中的细胞”，并且“在人类胚胎肾细胞中表达嗅觉受体并不能充分重构嗅觉的复杂性质……”。作为回应，第二项研究的作者表示“胚胎肾细胞与鼻子中的细胞不同......但如果你正在研究受体，它是世界上xxx的系统。”

据推测，嗅觉系统中金属蛋白的功能障碍与基于淀粉样蛋白的神经退行性疾病有关。

有大量不同的气味受体，哺乳动物基因组中多达1,000种，约占基因组基因的3%。然而，并非所有这些潜在的气味受体基因都被表达和发挥作用。根据来自人类基因组计划的数据分析，人类有大约400个编码嗅觉受体的功能基因，其余600个候选基因是假基因。

大量不同气味受体的原因是为了提供一个系统来区分尽可能多的不同气味。即便如此，每个气味受体也不会检测到单一气味。相反，每个单独的气味受体都被广泛地调整为被许多相似的气味结构激活。类似于免疫系统，嗅觉受体家族中存在的多样性允许对以前从未遇到过的分子进行表征。然而，与通过原位重组产生多样性的免疫系统不同，每一个嗅觉受体都是从一个特定的基因翻译而来的；因此，基因组的大部分致力于编码OR基因。此外，大多数气味会激活不止一种气味受体。由于嗅觉受体的组合和排列的数量非常多，因此嗅觉受体系统能够检测和区分非常大量的气味分子。

气味受体的去孤儿化可以使用电生理学和成像技术来完成，以分析单个感觉神经元对气味库的反应概况。这些数据为破译气味感知的组合代码开辟了道路。

OR表达的这种多样性最大化了嗅觉的能力。单个神经元中的单等位基因OR表达和神经元群体中OR表达的xxx多样性对于嗅觉感知的特异性和敏感性都是必不可少的。因此，嗅觉受体激活是一个双目标设计问题。通过数学建模和计算机模拟，Tian等人提出了一种进化优化的三层调控机制，包括带状分离、与负反馈回路耦合的表观遗传屏障交叉和增强子竞争步骤。该模型不仅概括了单等位基因OR的表达，还阐明了嗅觉系统如何xxx化和保持OR表达的多样性。

已经为嗅觉受体家族设计了一个命名系统，它是编码这些受体的基因的官方人类基因组计划(HUGO)符号的基础。个体嗅觉受体家族成员的名称采用“ORnXm”格式，其中：

• OR是根名称（OlfactoryReceptorsuperfamily）
• n=一个整数，代表一个家族（例如，1-56），其成员具有大于40%的序列同一性，
• X=单个字母（A、B、C、...），表示一个亚科（>60%序列同一性），并且
• m=表示单个家庭成员（异构体）的整数。

例如，OR1A1是嗅觉受体家族1亚家族A的xxx个同种型。

属于同一嗅觉受体亚家族（>60%序列同一性）的成员可能会识别结构相似的气味分子。

在人类中发现了两大类嗅觉受体：

• I类（鱼样受体）或家族51-56
• II类（四足动物特异性受体）或家族1-13

I类受体专门用于检测亲水性气味剂，而II类受体可检测更多疏水性化合物。

脊椎动物的嗅觉受体基因家族已被证明是通过基因复制和基因转换等基因组事件进化的。串联重复作用的证据是由属于同一系统发育进化枝的许多嗅觉受体基因位于同一基因簇中的事实提供的。到目前为止，OR基因组簇的组织在人类和小鼠之间得到了很好的保护，尽管这两个物种之间的功能OR计数有很大不同。这样的生死进化已经汇集了几个OR基因的片段，以产生和退化气味结合位点配置，创造新的功能性OR基因和假基因。

与许多其他哺乳动物相比，灵长类动物的功能性OR基因数量相对较少。例如，自从与最近的共同祖先（MRCA）分道扬镳以来，小鼠总共获得了623个新的OR基因，并丢失了285个基因，而人类仅获得了83个基因，但丢失了428个基因。小鼠共有1035个蛋白质编码OR基因，人类有387个蛋白质编码OR基因。视觉优先假说指出，灵长类动物色觉的进化可能降低了灵长类动物对嗅觉的依赖，这解释了选择压力的放松，这解释了灵长类动物嗅觉受体假基因的积累。然而，最近的证据表明视力优先假设已经过时，因为它基于误导性数据和假设。该假设假设功能性OR基因可以与给定动物的嗅觉能力相关联。在这种观点中，功能性OR基因比例的降低会导致嗅觉的降低；具有较高假基因计数的物种也将具有降低的嗅觉能力。这个假设是有缺陷的。被认为具有良好嗅觉的狗没有最多数量的功能性OR基因。此外，假基因可能是有功能的；67%的人类OR假基因在主要的嗅觉上皮中表达，它们可能在基因表达中起调节作用。更重要的是，视觉优先假设假设OWM分支的功能性OR基因急剧丧失，但这一结论受到仅来自100个OR基因的低分辨率数据的影响。相反，高分辨率研究同意灵长类动物在从MRCA到人类的每个分支中都失去了OR基因，这表明灵长类动物中OR基因库的退化不能简单地用视觉能力的变化来解释。

已经表明，现代人类嗅觉受体的负选择仍然放松，这表明现代人类尚未达到最小功能的平台期，因此嗅觉能力可能仍在下降。这被认为为未来人类基因进化提供了xxx条线索。

2004年，LindaB.Buck和RichardAxel因其在嗅觉受体方面的工作获得了诺贝尔生理学或医学奖。2006年，研究表明存在另一类气味受体-称为微量胺相关受体(TAAR)-可用于检测挥发性胺。除TAAR1外，人类所有功能性TAAR均在嗅觉上皮细胞中表达。第三类嗅觉受体称为犁鼻受体也已被鉴定。犁鼻受体的功能推定为信息素受体。

与许多其他GPCR一样，嗅觉受体仍然缺乏原子水平的实验结构，并且结构信息基于同源性建模方法。

然而，异源系统中嗅觉受体的有限功能表达极大地阻碍了使它们去孤儿化的尝试（分析单个嗅觉受体的反应谱）。这首先由基因工程受体OR-I7完成，以表征天然醛受体群体的“气味空间”。