糖尿病性肾病

糖尿病肾病的疾病进展涉及多个临床阶段：高滤过、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、肾病性蛋白尿到进行性慢性肾病，导致终末期肾病（ESRD）。损伤作用于肾脏的所有部分：肾小球、肾小管、脉管系统（传入和传出肾小动脉）和间质。肾纤维化是DN的最终共同途径。这种纤维化是多种机制的产物，包括肾脏血流动力学变化、与氧化应激相关的葡萄糖代谢异常以及炎症过程和过度活跃的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)。

糖尿病肾病的病理生理学被认为涉及血流动力学和代谢因素之间的相互作用。

血流动力学因素包括全身压力和肾小球内压力的增加，以及RAAS的过度激活。研究表明，在糖尿病的背景下，各种因素会刺激RAAS，这是糖尿病肾病病理生理学中最重要的途径之一。由于过滤后的葡萄糖负荷较高，近端小管中的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)上调，它将钠和葡萄糖协同转运回循环。这导致氯化钠输送到远端小管中致密斑的减少，促进肾素的释放和过度激活RAAS。超滤是DN最早的特征之一。已经提出了几种机制来引起超滤。其中一种机制是随着肾小球肥大，过滤表面积最初增加。另一种可能的机制是糖尿病肾病中血管控制异常导致传入肾小球小动脉阻力降低和传出肾小球小动脉阻力增加，导致肾血流量（RBF）和肾小球滤过率（GFR）净增加。肾小球高滤过和RAAS的异常调节导致肾小球内压力增加，对内皮细胞、系膜细胞和足细胞造成压力。这加剧了由高血糖的代谢作用引起的功能障碍。另一种可能的机制是糖尿病肾病中血管控制异常导致传入肾小球小动脉阻力降低和传出肾小球小动脉阻力增加，导致肾血流量（RBF）和肾小球滤过率（GFR）净增加。肾小球高滤过和RAAS的异常调节导致肾小球内压力增加，对内皮细胞、系膜细胞和足细胞造成压力。这加剧了由高血糖的代谢作用引起的功能障碍。另一种可能的机制是糖尿病肾病中血管控制异常导致传入肾小球小动脉阻力降低和传出肾小球小动脉阻力增加，导致肾血流量（RBF）和肾小球滤过率（GFR）净增加。肾小球高滤过和RAAS的异常调节导致肾小球内压力增加，对内皮细胞、系膜细胞和足细胞造成压力。这加剧了由高血糖的代谢作用引起的功能障碍。

代谢因素包括晚期糖基化终产物(AGEs)的形成，它在糖尿病的许多并发症（包括心血管并发症）的病理生理学中起核心作用。AGEs是当还原糖（在这种情况下为葡萄糖）与胺基（主要是赖氨酸和精氨酸）发生非酶反应时形成的化学基团，它们附着在蛋白质、脂质和核酸上。这些糖化产物积聚在血管壁胶原蛋白的蛋白质上，形成不可逆的交联AGEs复合物。AGEs发挥其作用的一个重要方式是通过受体介导的机制，最重要的是通过晚期糖基化终产物（RAGE）受体。RAGE是在许多细胞类型上发现的信号转导受体，包括巨噬细胞、内皮细胞、肾系膜细胞和肾小球中的足细胞。AGEs与RAGE受体的结合增强了细胞溶质活性氧(ROS)的产生，并刺激了细胞内分子，如蛋白激酶C(PKC)、NF-kB和生长因子TGF-B和血管内皮生长因子(VEGF)的激活）。这些因素，连同发生的血流动力学变化，导致足细胞损伤、氧化应激、炎症和纤维化。随着损伤恶化，肾功能下降，肾小球基底膜(GBM)变得更具渗透性和过滤效率降低。这伴随着肾功能的稳步下降。

尿白蛋白排泄也可以通过点尿样中的尿白蛋白/肌酐比来测量，这与24小时尿液收集一样准确但更方便。

建议糖尿病患者每年检查一次白蛋白水平，从诊断为2型糖尿病后立即开始，在诊断为1型糖尿病五年后开始。如果怀疑有尿路梗阻、尿路感染、肾结石或多囊肾病，建议对肾脏进行医学成像（通常通过超声检查）作为鉴别诊断的一部分。只有在怀疑非糖尿病肾病时才应进行构象肾活检。

糖尿病肾病患者的尿液分析通常很乏味。在微量白蛋白尿严重增加的情况下，可能会出现血尿。发生肾病范围蛋白尿的患者可能存在脂肪体。

为了在临床上对这种（和任何）肾脏疾病的损害程度进行分期，测定血清肌酐并用于计算估计的肾小球滤过率(eGFR)。正常eGFR等于或大于90ml/min/1.73m2。在活检时，Tervaert等人提出了以下分类：

尽管白蛋白尿是DN最常用的标志物，但它的敏感性有限，因为许多糖尿病肾病患者在白蛋白尿没有立即升高的情况下经历GFR下降和肾小球硬化。目前正在研究许多新的标志物，这些标志物可能在早期阶段检测到糖尿病肾病并识别进展风险。胱抑素C是一种在肾小球中被重吸收和分解代谢之前在肾小球中自由过滤的蛋白质。其血清水平与肌肉质量无关，因此在估算GFR时比血清肌酐水平更准确。

治疗的目标是减缓肾脏损害的进展并控制相关并发症。糖尿病肾病的管理目前集中在四个主要领域：降低心血管风险、控制血糖、控制血压以及抑制RAAS系统。

降低心血管风险：糖尿病患者患心血管疾病的风险显着增加，这也是肾衰竭的独立危险因素。因此，积极管理糖尿病患者尤其是糖尿病肾病患者的心血管危险因素非常重要。管理心血管疾病的主要组成部分是戒烟、降脂疗法（例如他汀类药物）以及定期锻炼和健康饮食。在肾病患者中，阿托伐他汀优于其他他汀类药物，因为它不需要根据GFR调整剂量。

血糖控制：多项研究发现，改善血糖控制对糖尿病肾病患者的临床结果有积极影响。强化血糖控制还可以降低其他DM并发症的发生率，例如视网膜病变和神经病变。1型糖尿病患者主要使用胰岛素维持血糖控制，2型糖尿病患者主要使用降糖药和/或胰岛素维持血糖控制。研究表明，糖尿病肾病的微血管并发症减少，目标目标HbA1c浓度为7%。HbA1c的进一步降低与更好的结果无关，因此不建议在大多数患者中使用，因为它可能会增加低血糖发作的风险。

血压控制：多项随机临床试验表明，将糖尿病肾病患者的收缩压降低至<140mmHg是有益的。高血压与微量白蛋白尿的加速发展、蛋白尿过多和肾功能下降有关。血管紧张素转换酶抑制剂以及血管紧张素II受体阻滞剂特别有助于糖尿病患者降低血压和延缓肾病的进展。糖尿病患者更强烈的血压降低(125-130/<80)已被证明可以降低糖尿病肾病和其他糖尿病并发症进展的风险。一些患者可能需要双重治疗以充分控制压力，

RAAS抑制：可以通过多种疗法实现抑制，主要是ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、直接肾素抑制剂和盐皮质激素拮抗剂。RAAS抑制已被证明是减缓糖尿病肾病各个阶段进展的最有效疗法。尽管使用一种以上药物阻断RAAS可能会进一步减少蛋白尿，但不良事件（如高钾血症、急性肾损伤）的风险超过了潜在的益处。因此，对于患有高血压或任何微量白蛋白尿或糖尿病肾病体征的DM患者，建议仅使用一种药物。

大约一半的胰岛素被肾脏代谢和清除。这意味着随着肾功能在DN的情况下恶化，一些胰岛素依赖型DM患者可能会发现他们的常规胰岛素剂量比正常持续时间更长，或者他们正在经历越来越频繁的低血糖事件。密切监测肾功能以正确剂量被肾脏清除的药物也很重要。一些最常用的肾毒xxx物是非甾体抗炎药(NSAID)，例如布洛芬。随着肾功能恶化，可能还需要遵循肾脏饮食以避免并发症，例如高钾血症和代谢性酸中毒。一些证据表明，限制膳食蛋白质可以减缓DN的进展，但需要进一步的证据来证实这种益处。

一种已被批准用于治疗DM的相对较新的药物是钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。该药的作用机制是在近端小管中摄取钠-葡萄糖协同转运蛋白，从而产生自然和糖尿。在多项临床试验中，SGLT2抑制剂显示改善DM患者的心血管结局并对肾脏结局产生积极影响，主要是减少白蛋白尿和肾损伤进展。已显示对糖尿病肾病进展具有积极作用的其他类型的糖尿病药物是GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂。

糖尿病肾病管理的成功很大程度上取决于个人自我管理这种疾病的能力，包括血糖控制和健康生活方式的采用。适当的自我管理通常需要患者教育和行为咨询。然而，对于糖尿病肾病患者的教育计划的益处和危害，仍然没有足够的证据得出结论。进一步的高质量研究是必要的。

2型糖尿病中的糖尿病肾病可能更难以预测，因为糖尿病的发病通常不明确。如果不进行干预，20-40%的2型糖尿病/微量白蛋白尿患者将发展为大量白蛋白尿。糖尿病肾病是终末期肾病最常见的原因，可能需要血液透析甚至肾移植。一般而言，它与死亡风险增加有关，尤其是心血管疾病。

糖尿病肾病影响大约三分之一的1型和2型糖尿病患者。糖尿病肾病导致全球约三分之一的ESRD病例，在发达国家甚至更大。在全球范围内，糖尿病的患病率预计将从2013年的3.82亿增加到2035年的5.92亿以上。预计这种增长在发达国家最为显着。由于世界范围内肥胖症的患病率不断上升，2型糖尿病的患病率尤其增加。糖尿病肾病进展可能导致ESRD以及心血管并发症的风险增加，所有这些都会造成巨大的经济负担。2010年美国糖尿病肾病导致ESRD患者的治疗费用估计为393.5亿美元。在发达国家，