心脏淀粉样变性

心脏淀粉样变性是淀粉样变性的一个亚类，其中淀粉样蛋白沉积在心肌和周围组织中。淀粉样蛋白是一种错误折叠的不溶性蛋白质，会沉积在心脏的心房、瓣膜或心室中。这些沉积物会导致心脏不同部分的增厚，从而导致心脏功能下降。心脏功能的整体下降导致过多的症状。这种多系统疾病经常被误诊，之前的诊断是在尸检期间死亡后发生的。然而，最近技术的进步增加了对该疾病的诊断。心脏淀粉样变性有多种亚型，包括轻链型、家族型和老年型。研究最多的类型之一是轻链心脏淀粉样变性。预后取决于体内沉积物的程度和淀粉样变性的类型。正在积极研究治疗心力衰竭和特定心脏淀粉样变性问题的新治疗方法。

心脏淀粉样变性的多种亚型具有不同的流行病学、诊断和预后特征。

这种相对罕见的心脏淀粉样变性形式估计每 1,000,000 人中有 6 到 10 例发生。这种亚型通常影响 60 岁以上的男性，并且进展迅速。这种形式的发病机制是由于免疫球蛋白λ轻链的聚集。这些链是由浆细胞的异常扩张产生的。随着时间的推移，这些轻链沉积到心肌内的间质组织中。诊断测试包括血清和尿液电泳、确定肌钙蛋白和 BNP 水平升高的实验室测试，以及显示低 QRS 电压的 ECG。

这种类型是由参与淀粉样蛋白形成的蛋白质突变引起的，包括转甲状腺素蛋白 (TTR)、纤维蛋白原、载脂蛋白 A1 或载脂蛋白 A2。由于多种潜在的遗传原因，这种形式的发病率是可变的。绝大多数家族性心脏淀粉样变性在 60 岁后仍然存在。常见的突变是 TTR 基因突变 Val122Ile。据估计，美国 3.5-4% 的非裔美国人患有 Val 122lle 突变。这种类型的淀粉样变性可以通过蛋白质突变的基因检测来识别。为了诊断家族性心脏淀粉样变性，必须进行活检和组织学评估。在该组织学评估中，使用特殊染色来观察淀粉样蛋白沉积物。一种这样的污渍是刚果红，它与淀粉样蛋白沉积物特异性结合，可以通过各种光照方法进行表征。在偏振光下，淀粉样蛋白沉积物呈苹果绿色双折射特征，在普通光下，沉积物呈浅鲑粉色。家族性淀粉样变性症状以神经病理学和心脏问题为中心。TTR 突变的心脏表现在美国更常见。

这种类型被认为是导致 TTR 沉积物发展的野生型突变。它通常影响 70 岁以上的男性，表现为腕管综合征。与心脏淀粉样变性的其他亚型相似，诊断需要活检。然而，老年性心脏淀粉样变性的正式诊断是排除性诊断。活检与组织学评估可以排除轻链和家族亚型，留下老年性的诊断。这种类型经常被误诊，然而，更多地使用心脏磁共振提高了诊断率。疾病的严重程度往往低于轻链和家族变异。这是因为在老年变体中积累淀粉样蛋白沉积所需的时间更长。

心脏淀粉样变性的症状是心力衰竭和各种其他器官中淀粉样蛋白沉积的组合。淀粉样蛋白沉积在心脏会导致限制性舒张性心力衰竭发展为收缩性心力衰竭。

心脏表现包括：

• 劳累时呼吸困难
• 外周水肿和腹水
• 心包积液
• 心律失常（继发于心脏正常电系统的破坏）
  • 房性心律失常（如房颤）
  • 一级/二级心脏传导阻滞
• 昏厥
• 颈静脉和颈静脉压力升高
• 心肌缺血/心绞痛（继发于心脏小动脉中的淀粉样蛋白沉积）
  • 无论冠状动脉灌注如何变化，心脏淀粉样变性患者的心肌需氧量都会增加。

对于患有轻链淀粉样变性的患者，淀粉样蛋白可以沉积到许多不同的器官中。淀粉样蛋白沉积到其他器官使心脏淀粉样变性的诊断变得困难，因为这些心外表现掩盖了诊断。心外表现包括：

• 巨舌
• 眶周瘀伤
• 第三和第四心音丧失
• 血栓栓塞
• 对称性感觉神经病（如双侧腕管）
• 体位性低血压（继发于自主神经病变）
• 肾病综合征（继发于肾脏的游离轻链损伤/淀粉样蛋白在肾脏中的沉积）

心脏淀粉样变性的一般原因是特定蛋白质前体的错误折叠，具体取决于淀粉样变性的类型。蛋白质前体包括免疫球蛋白衍生的轻链和转甲状腺素蛋白突变。蛋白质的错误折叠导致它具有不溶性的 β 折叠片，从而产生淀粉样蛋白。淀粉样蛋白是蛋白质的聚集或聚集，可抵抗身体的降解。淀粉样蛋白主要是原纤维，同时还含有 P 成分、载脂蛋白、胶原蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白。P 成分是一种五聚体蛋白，可稳定淀粉样蛋白的原纤维，从而减少它们从体内的清除。淀粉样蛋白的沉积可发生在全身，包括心脏、肝脏、肾脏、脾脏、肾上腺和骨骼。细胞外心脏空间的沉积物会使心脏变硬，导致心室受限。心室运动的这种限制导致心脏有效泵血的能力下降，从而导致与心脏淀粉样变性相关的各种症状。

超声心动图是一种安全且无创的方法，可用于评估心脏的结构和功能疾病。淀粉样变性表现为心室和瓣膜增厚，双心房扩大，限制性充盈模式，收缩功能正常至轻度降低，舒张期充盈减少。回声可用于评估疾病的预后，测量心脏内的不同应变。心脏淀粉样变性对心脏功能产生特定的改变。超声心动图可用于检测这种特定模式（心尖心肌相对保留，中部和基底部分纵向应变减少），其对心脏淀粉样变性的敏感性为 90-95%，特异性为 80-85%。超声心动图可用于帮助医生进行诊断，但是，

心脏淀粉样变性患者的心电图通常显示肢体导联电压低，极右轴异常。通常有一个正常的 P 波，但是，它可以稍微延长。对于轻链淀粉样变性患者，QRS 波群偏斜，胸导联 R 波较差。

动态心电图可用于识别无症状心律失常。

可能存在心电图变化，显示低电压和传导异常，如房室传导阻滞或窦房结功能障碍。

实验室测试包括尿素和肌酐水平、肝酶、葡萄糖、甲状腺功能、全血细胞计数和凝血测试。还通过用于检测单克隆带的免疫固定来分析血清和尿液中是否存在单克隆免疫球蛋白。单克隆条带的存在与轻链淀粉样变性一致。对于轻链淀粉样变性，血清免疫球蛋白游离轻链测定可用于淀粉样变性的诊断和随访。在轻链淀粉样变性中，可存在低副蛋白水平。

有两种主要的心脏生物标志物用于评估心脏淀粉样变性，肌钙蛋白和 N 末端 proBNP。正如预期的那样，在心脏损伤和功能障碍的情况下，心脏淀粉样变性患者的这些标志物可能会升高。这些标志物已被纳入医生用来确定疾病严重程度和预后的各种分期/评分系统中。

肾脏、肝脏、外周神经或腹部脂肪组织的心外活检可用于确认淀粉样蛋白沉积物的存在。活检样本中的淀粉样蛋白沉积物通过使用刚果红染料得到证实，该染料在偏振光下观察时会产生绿色双折射。也可以进行天狼星红染色或电子显微镜检查。可以通过免疫组织标记技术以及免疫荧光染色来确定淀粉样蛋白的类型。

对于轻链淀粉样变性患者，可以进行骨髓活检以确定浆细胞的基线百分比并排除多发性骨髓瘤。

右心导管插入术是用于测试舒张期心室压力升高的测试。该测试更具侵入性，将在不确定的心内膜心肌活检样本后进行。

心脏磁共振 (CMR) 能够测量心脏不同区域的厚度。这可用于量化心脏中的沉积物。CMR 还通过钆增强模式显示心肌组织的特征。然而，没有一种 CMR 技术能够明确地区分 ATTR-CM 和 AL-CM。

对于 AL-CM，其中 68% 有对称和同心的左心室肥大。另一方面，对于 ATTR-CM，79% 的患者有不对称的左心室肥大，其中 18% 的患者有对称和同心的左心室肥大。

在 T1 加权成像中，可以通过高 T1 信号检测到心脏水肿。同时，心脏细胞增大会降低T1信号。使用 T1 信号，细胞外体积 (ECV) 可用于确定心脏细胞周围淀粉样蛋白沉积的程度，并检测治疗后淀粉样蛋白沉积的消退情况。ATTR-CM 中的 ECV 高于 AL-CM。

在 T2 加权成像中，T2 信号在急性心肌炎（心肌炎症）和心肌梗塞（心脏病发作）中增加。T2 信号在 AL-CM 和 ATTR-CM 中也增加，但在开始化疗前 AL-CM 中的信号更大。

晚期钆增强 (LGE) 可以确定淀粉样蛋白在心脏组织中沉积的严重程度。LGE 信号越高，心脏受累越严重。它可以分为三个阶段：无LGE、心内膜下LGE和全层（透壁）LGE。

闪烁显像可用于测量淀粉样蛋白在全身的范围和分布，包括肝脏、肾脏、脾脏和心脏。放射性标记的血清淀粉样蛋白 P 成分可以静脉内给予患者，并且 P 成分与沉积物的大小成比例地汇集到淀粉样蛋白沉积物中。然后可以通过伽马相机拍摄 P 分量的标签。

锝放射性核素扫描现在可以可靠地诊断心脏淀粉样变性，某些扫描方法的敏感性超过 99%（但对淀粉样变性的特异性仅为 91%）。在这种成像方法中，放射性标记的锝被注入体内，与心脏淀粉样蛋白沉积物结合。随后进行扫描以确定示踪剂的位置，从而突出显示心脏中的淀粉样蛋白沉积。这种方法可以对心脏淀粉样变性进行无创明确诊断（过去需要进行心内膜心肌活检）

质谱可用于通过识别蛋白质亚基来确定蛋白质是轻链还是家族性淀粉样变性。

治疗根据存在的淀粉样变性类型而有所不同。大多数治疗旨在保持心脏功能和治疗心力衰竭症状。

轻链 (AL-CM) 治疗：由于这种心脏淀粉样变性亚型的原因是游离轻链的过度产生，因此治疗的主要目标是降低轻链浓度。对于轻链淀粉样变性，使用 FLC 检测和 NT-proBNP 水平可用于监测淀粉样变性的进展和对治疗的任何反应。减少这些过量轻链产生的主要途径之一是杀死产生它们的异常细胞。美法仑或硼替佐米等化疗剂可用于杀死产生游离轻链的异常细胞系。化疗后，可以利用骨髓移植来恢复正常细胞系。有更新的药物（ixazomib、carfilzomib、daratumumab、elotuzumab）正在研究用于治疗多发性骨髓瘤，这有助于减少游离轻链的产生。新数据表明，原位心脏移植后进行美法仑和干细胞移植产生的结果与非心脏淀粉样变性表明的心脏移植相似。为了治疗并发症，可以开药，包括用于自主神经病变的米多君、用于心房颤动患者的胺碘酮以预防心律失常，以及在心源性栓塞发作后使用华法林。由于低血压的常见症状，应避免使用 β 受体阻滞剂。新数据表明，原位心脏移植后进行美法仑和干细胞移植产生的结果与非心脏淀粉样变性表明的心脏移植相似。为了治疗并发症，可以开药，包括用于自主神经病变的米多君、用于心房颤动患者的胺碘酮以预防心律失常，以及在心源性栓塞发作后使用华法林。由于低血压的常见症状，应避免使用 β 受体阻滞剂。新数据表明，原位心脏移植后进行美法仑和干细胞移植产生的结果与非心脏淀粉样变性表明的心脏移植相似。为了治疗并发症，可以开药，包括用于自主神经病变的米多君、用于心房颤动患者的胺碘酮以预防心律失常，以及在心源性栓塞发作后使用华法林。由于低血压的常见症状，应避免使用 β 受体阻滞剂。

家族性 (ATTRm-CM) 治疗：近年来，家族性/转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性的治疗取得了进展，包括抑制转甲状腺素蛋白产生、稳定淀粉样蛋白原纤维的方法以及可以破坏已经存在的原纤维的药物。对于家族性淀粉样变性，如果没有自主神经病变，可以开具 ACE 抑制剂和 β 受体阻滞剂。

• 抑制转甲状腺素生成：肝移植和降低转甲状腺素基因（patisiran 和 inotersen）活性的药物。在具有家族性转甲状腺素蛋白突变的患者中，肝移植可以为身体提供正常的转甲状腺素蛋白来源。通过将转甲状腺素蛋白的来源从含有突变的转甲状腺素蛋白的原始肝脏改变为健康的肝脏，将不再产生异常蛋白质。然而，肝移植并不能逆转这种疾病。肝移植的目标是防止额外的淀粉样蛋白沉积并防止发生新的症状/并发症。这些药物与转甲状腺素蛋白的 mRNA 结合并阻止转甲状腺素蛋白的产生，从而减少可在体内积累的转甲状腺素蛋白的总量。
• 稳定异常转甲状腺素蛋白：有些药物可以稳定正常折叠的转甲状腺素蛋白，防止错误折叠和随后的淀粉样蛋白沉积。这些药物包括 Tafamidis、非甾体抗炎药 Diflunisal 和 AG10。Tafamidis 是一种与转甲状腺素蛋白结合并保持其正常形状的药物，阻止其聚集成淀粉样蛋白原纤维。Diflunisal 和 AG10 在结合和稳定转甲状腺素蛋白的能力方面与 Tafamidis 的作用方式相似。
• 破坏现有的淀粉样蛋白原纤维：有多种药物具有破坏淀粉样蛋白的特性，如强力霉素、牛磺熊去氧胆酸 (TUDCA) 和单克隆抗体。

在心脏淀粉样变性中，起搏器（右心室起搏和双心室起搏）或植入式心脏复律除颤器的使用仍然存在问题。

2012 年，55 岁的德克萨斯人克雷格·刘易斯（Craig Lewis）在德克萨斯心脏研究所出现了严重的淀粉样变性病例。他接受了一次实验性的连续流动人工心脏移植手术，挽救了他的生命。刘易斯在因淀粉样变性昏迷后 5 周后死于肝功能衰竭。

总体预后取决于心功能不全的程度。当超声心动图显示左心室壁增厚、收缩功能差和严重的舒张功能障碍时，会出现更糟糕的结果。

轻链 (AL-CM) 预后：对于轻链淀粉样变性，早期检测导致治疗延长缓解期的最佳可能性。治疗良好的轻链心脏淀粉样变性的 4 年生存率约为 90%。在接受干细胞移植的患者中，平均存活时间增加到 10 年。已经开发了分期系统来对疾病的严重程度进行分层，包括 Mayo 生物标志物阶段，它利用各种生物标志物，如肌钙蛋白 I、肌钙蛋白 T、BNP 和 NT-proBNP，以及游离轻链浓度。

家族性 (ATTRm-CM) 预后：由于该亚型涉及大量变量，预后取决于家族性心脏淀粉样变性的具体类型。变量涉及突变型与野生型转甲状腺素蛋白突变和症状发作的年龄。与轻链淀粉样变性相比，家族性亚型进展较慢，预后较好。然而，Val 122lle 突变（家族性心脏淀粉样变性的最常见原因）的 4 年存活率为 16%，平均长度为 26 个月。识别延迟是导致存活率降低的主要因素。