蛋白质靶向

是蛋白质被运输到细胞内或细胞外适当目的地的生物学机制。蛋白质可以靶向细胞器的内部空间、不同的细胞内膜、质膜，或通过分泌物靶向细胞外部。蛋白质本身所含的信息指导着这一传递过程。正确排序对细胞至关重要；分类中的错误或功能障碍与多种疾病有关。

1970年，GünterBlobel进行了蛋白质跨膜转运实验。Blobel，当时是洛克菲勒大学的助理教授，在他的同事GeorgePalade的工作基础上建立起来。Palade之前已经证明，非分泌蛋白是由胞质溶胶中的游离核糖体翻译的，而分泌蛋白（通常是靶蛋白）是由与内质网结合的核糖体翻译的。当时的候选解释假设游离核糖体和ER结合核糖体之间存在加工差异，但Blobel假设蛋白质靶向依赖于蛋白质固有的特征，而不是核糖体的差异。支持他的假设，Blobel发现许多蛋白质在一端具有短的氨基酸序列，其功能类似于指定细胞内或细胞外目的地的邮政编码。他将这些短序列（通常为13到36个氨基酸残基）描述为信号肽或信号序列，并因此获得1999年诺贝尔生理学奖。

信号肽用作靶向信号，使细胞转运机制能够将蛋白质引导至特定的细胞内或细胞外位置。虽然尚未确定信号肽的共有序列，但仍有许多具有特征性的三方结构：

1. 靠近N端的带正电的亲水区域。
2. 靠近信号肽中间的10到15个疏水氨基酸的跨度。
3. 靠近C末端的弱极性区域，通常偏爱在接近切割位点的位置具有较小侧链的氨基酸。

在蛋白质到达其目的地后，信号肽通常被信号肽酶切割。因此，大多数成熟蛋白质不含信号肽。虽然大多数信号肽位于N端，但在过氧化物酶体中，靶向序列位于C端延伸。与信号肽不同，信号贴片由氨基酸残基组成，这些氨基酸残基在一级序列中是不连续的，但在将它们折叠到蛋白质表面时会发挥作用。与大多数信号序列不同，信号补丁在排序完成后不会被切割。除了内在的信号序列外，糖基化等蛋白质修饰也可以诱导靶向特定的细胞内或细胞外区域。

由于核糖体将mRNA翻译成蛋白质是在胞质溶胶中进行的，因此必须转移用于分泌或特定细胞器的蛋白质。这个过程可以在翻译过程中发生，称为共翻译易位，也可以在翻译完成后发生，称为翻译后易位。

大多数分泌蛋白和膜结合蛋白是共翻译易位的。驻留在内质网(ER)、高尔基体或内体中的蛋白质也使用共翻译易位途径。这个过程开始于蛋白质在核糖体上合成时，此时信号识别粒子(SRP)识别新生蛋白质的N端信号肽。SRP的结合会暂时停止合成，而核糖体-蛋白质复合物会转移到真核生物ER上的SRP受体和原核生物的质膜上。在那里，新生蛋白被插入到translocon中，这是一种膜结合蛋白传导通道，由真核生物中的Sec61易位复合物和原核生物中的同源SecYEG复合物组成。在分泌蛋白和I型跨膜蛋白中，一旦信号肽酶将信号序列转移到内质网（真核生物）或质膜（原核生物）的膜中，信号序列就会立即从新生多肽上切割下来。II型膜蛋白和一些多体膜蛋白的信号序列没有被切割掉，因此被称为信号锚定序列。在ER内，蛋白质首先被伴侣蛋白保护它免受ER中高浓度其他蛋白质的影响，使其有时间正确折叠。一旦折叠，蛋白质会根据需要进行修饰（例如，通过糖基化），然后运输到高尔基体进行进一步加工并进入其靶细胞器或通过各种ER保留机制保留在ER中。

跨膜蛋白的氨基酸链，通常是跨膜受体，通过膜一次或多次。这些蛋白质通过易位插入膜中，直到该过程被停止转移序列（也称为膜锚或信号锚序列）中断。这些复杂的膜蛋白目前使用为分泌蛋白开发的相同靶向模型进行表征。然而，许多复杂的多跨膜蛋白包含不符合该模型的结构方面。七种跨膜G蛋白偶联受体（约占人类基因的5%）大多没有氨基末端信号序列。与分泌蛋白相比，xxx个跨膜结构域充当xxx个信号序列，将它们靶向到ER膜。这也导致蛋白质的氨基末端易位到ER膜腔中。这种易位已在体外实验中用视蛋白证实，打破了通常的“共翻译”易位模式，这种模式一直适用于靶向ER的哺乳动物蛋白质。大量跨膜拓扑结构和折叠的机制仍有待阐明。

尽管大多数分泌蛋白是共翻译易位的，但有些分泌蛋白在胞质溶胶中翻译，然后通过翻译后系统转运到ER/质膜。在原核生物中，这一过程需要某些辅助因子，例如SecA和SecB，并由Sec62和Sec63（两种膜结合蛋白）促进。嵌入ER膜中的Sec63复合物导致ATP水解，使伴侣蛋白与暴露的肽链结合，并将多肽滑入ER腔。一旦进入管腔，多肽链就可以正确折叠。该过程仅发生在位于胞质溶胶中的未折叠蛋白质中。

此外，针对其他细胞目的地的蛋白质，如线粒体、叶绿体或过氧化物酶体，使用专门的翻译后途径。靶向核的蛋白质也通过添加核定位信号(NLS)进行翻译后易位，该信号促进通过核孔穿过核膜。

大多数线粒体蛋白被合成为含有摄取肽信号的胞质前体。胞质伴侣将前蛋白递送至线粒体膜中的通道连接受体。具有针对线粒体的前序列的前蛋白在外膜处与受体和通用输入孔(GIP)结合，统称为外膜转位酶(TOM)。然后它作为发夹环通过TOM易位。前蛋白通过膜间隙运输通过小的TIM（也充当分子伴侣）到内膜的TIM23或TIM22（内膜的转位酶）。在基质内，靶向序列被mtHsp70切割。

已知三种线粒体外膜受体：

1. TOM70:与内部靶向肽结合并充当细胞溶质伴侣的对接点。
2. TOM20：绑定前序。
3. TOM22：结合前序列和内部靶向肽。

TOM通道(TOM40)是一种阳离子特异性高电导通道，分子量为410kDa，孔径为21Å。

前序列转位酶23(TIM23)定位于线粒体内膜，作为一种成孔蛋白，将前体蛋白与其N端结合。TIM23充当线粒体基质、线粒体内膜以及膜间空间的前蛋白的转运蛋白。TIM50在线粒体内侧与TIM23结合，并发现与前序列结合。TIM44结合在基质侧并发现与mtHsp70结合。前序列转位酶22(TIM22)与专门结合线粒体内膜的前蛋白结合。

线粒体基质靶向序列富含带正电荷的氨基酸和羟基化氨基酸。

蛋白质通过多种信号和多种途径靶向亚线粒体区室。

靶向外膜、膜间隙和内膜通常需要除了基质靶向序列之外的另一个信号序列。

叶绿体的前蛋白可能包含基质输入序列或基质和类囊体靶向序列。大多数前蛋白通过位于叶绿体包膜内的Toc和Tic复合物转移。在基质中，基质输入序列被切割并折叠，并且继续向类囊体进行叶绿体内分选。靶向叶绿体包膜的蛋白质通常缺乏可切割的分选序列。

线粒体和叶绿体都需要许多蛋白质。一般而言，双靶向肽具有两个特定肽的中间特征。这些蛋白质的靶向肽具有高含量的碱性和疏水性氨基酸，低含量的带负电荷的氨基酸。它们的丙氨酸含量较低，而亮氨酸和苯丙氨酸含量较高。与线粒体和叶绿体蛋白相比，双靶向蛋白具有更疏水的靶向肽。然而，根据其物理化学特性来预测肽是否具有双重靶向性是很繁琐的。

所有过氧化物酶体蛋白都由核基因编码。迄今为止，已知的过氧化物酶体靶向信号(PTS)有两种类型：

1. 过氧化物酶体靶向信号1(PTS1)：具有共有序列(S/A/C)-(K/R/H)-(L/A)的C末端三肽。最常见的PTS1是丝氨酸-赖氨酸-亮氨酸(SKL)。大多数过氧化物酶体基质蛋白具有PTS1型信号。
2. 过氧化物酶体靶向信号2(PTS2)：位于N端附近的九肽，具有共有序列(R/K)-(L/V/I)-XXXXX-(H/Q)-(L/A/F)(其中X可以是任何氨基酸）。

还有一些蛋白质不具备这些信号。它们的运输可能基于所谓的“搭载”机制：这些蛋白质与具有PTS1的基质蛋白结合，并与它们一起易位到过氧化物酶体基质中。