螺内酯

螺内酯的长期给药给出了肾上腺皮质中螺内酯小体的组织学特征。在用苏木精和伊红染色的制剂中，螺内酯小体是嗜酸性的、圆形的、同心叠层的细胞质包涵体，周围环绕着透明的晕圈。

螺内酯被认为是妊娠C类药物，这意味着尚不清楚在妊娠期间使用它是否安全。它能够穿过胎盘。同样，已发现它存在于哺乳期母亲的母乳中，虽然螺内酯或其代谢物对哺乳婴儿的影响尚未得到广泛研究，但通常建议女性在哺乳期间也不要服用该药。然而，只有极少量的螺内酯及其代谢物坎利酮进入母乳，婴儿在母乳喂养期间摄入的量（<母亲剂量的0.5%）被认为是微不足道的。

一项研究发现，螺内酯与大鼠后代的致畸性无关。然而，因为它是一种抗雄激素，所以理论上螺内酯在足够剂量下可能会导致男性胎儿女性化。相应地，随后的一项研究发现，在接受比人类正常使用剂量（每天200毫克/公斤）高5倍的螺内酯剂量的大鼠的雄性后代中，生殖器发生了部分女性化。另一项研究发现，在较低剂量（每天50至100毫克/千克）下，两性大鼠后代的xxx性、与剂量相关的生殖道异常。

然而，在实践中，尽管经验有限，但从未有报道称螺内酯会导致可观察到的女性化或任何其他人类先天缺陷。在孕早期接触螺内酯的31名人类新生儿中，没有任何特定出生缺陷的迹象。一份病例报告描述了一名妇女在怀孕期间服用了螺内酯并怀了三胞胎，并且所有三个人（一个男孩和两个女孩）都健康分娩；这个男孩没有女性化。此外，高剂量螺内酯已被用于治疗患有Bartter\'s综合征的孕妇，并且没有一个婴儿（三个男孩，两个女孩）表现出毒性，包括男性婴儿的女性化。对于另一种抗雄激素药物醋酸环丙孕酮（雄性大鼠的明显生殖器缺陷，但在2毫克/天的低剂量或50至50至100毫克/天）。在任何情况下，由于与男性女性化以及胎儿钾水平的潜在改变有关的理论问题，不建议在怀孕期间使用螺内酯。

2019年的一项系统评价发现，螺内酯导致人类出生缺陷的证据不足。然而，也没有足够的证据来确定它没有。

螺内酯在急性过量时相对安全。急性过量服用螺内酯后的症状可能包括嗜睡、精神错乱、斑丘疹或红斑皮疹、恶心、呕吐、头晕和腹泻。在极少数情况下，严重肝病患者可能会出现低钠血症、高钾血症或肝昏迷。然而，这些不良反应在急性过量的情况下不太可能。过量服用螺内酯后会发生高钾血症，尤其是肾功能下降的人。已在临床试验中以每天高达2,400毫克的极高口服剂量对螺内酯进行了研究。其对小鼠、大鼠和兔的口服半数致死剂量(LD50)超过1,000mg/kg。

没有针对过量螺内酯的特异性解毒剂。治疗可能包括通过洗胃诱导呕吐或胃排空。螺内酯过量的治疗是支持性的，目的是维持水合作用、电解质平衡和重要功能。肾功能受损或高钾血症患者应停用螺内酯。

螺内酯通常会增加血清钾水平，并可能导致高钾血症，这是一种非常严重的情况。因此，建议使用这种药物的人避免使用钾补充剂和含钾的盐替代品。医生必须小心监测服用螺内酯作为利尿剂的男性和女性的钾水平，特别是在使用的前12个月以及剂量增加时。医生也可能会建议一些患者可能会被建议限制富含钾的食物的饮食摄入。然而，最近的数据表明，在服用螺内酯治疗痤疮的健康年轻女性中，钾监测和饮食限制钾摄入是不必要的。螺内酯与甲氧苄啶/磺胺甲恶唑会增加高钾血症的可能性，尤其是在老年人中。甲氧苄啶部分的作用是防止肾单位远端小管中的钾排泄。

据报道，螺内酯可诱导酶CYP3A4和某些UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)，这可能导致与各种药物的相互作用。然而，也有报道说螺内酯的代谢物不可逆地抑制CYP3A4。在任何情况下，已发现螺内酯会降低口服雌二醇的生物利用度，这可能是由于通过CYP3A4诱导雌二醇代谢所致。还发现螺内酯可抑制UGT2B7。螺内酯也可以有许多其他的相互作用，最常见的是与其他心脏和血压药物，例如地高辛。

甘草通过抑制盐皮质激素代谢具有间接盐皮质激素活性，已被发现可抑制螺内酯的抗盐皮质激素作用。此外，已发现在螺内酯中添加甘草可减少使用螺内酯治疗雄激素过多症的女性的抗盐皮质激素副作用，因此甘草可用于减少接受螺内酯作为抗雄激素治疗的女性的这些副作用他们。在光谱的另一端，螺内酯可用于逆转甘草引起的低钾血症。已发现阿司匹林和其他非甾体抗炎药(NSAID)可减弱利尿和螺内酯引起的排钠作用，但不影响其降压作用。

一些研究表明，螺内酯可能会干扰抗抑郁治疗的有效性。由于该药物起到抗盐皮质激素的作用，人们认为它可能会通过干扰下丘脑-垂体-肾上腺轴的正常化和增加皮质醇等糖皮质激素的水平来降低某些抗抑郁药的有效性。然而，其他研究与这一假设相矛盾，并表明螺内酯实际上可能产生抗抑郁作用，例如研究显示螺内酯在动物中的抗抑郁样作用。

螺内酯的药效学特点是高抗盐皮质激素活性、中度抗雄激素活性和较弱的类固醇生成抑制，以及其他较小的活性。螺内酯是一种前药，因此它的大部分作用实际上是由其各种活性代谢物介导的。螺内酯的主要活性形式是7α-硫代甲基螺内酯(7α-TMS)和坎利酮(7α-脱硫乙酰基-δ6-螺内酯)。

螺内酯是一种有效的抗盐皮质激素。也就是说，它是盐皮质激素受体(MR)的拮抗剂，盐皮质激素是醛固酮和11-脱氧皮质酮等盐皮质激素的生物学靶标。通过阻断MR，螺内酯可抑制体内盐皮质激素的作用。螺内酯的抗盐皮质激素活性是其治疗水肿、高血压、心力衰竭、醛固酮增多症和肝硬化腹水的疗效的原因。.它也是螺内酯的许多副作用的原因，例如尿频、脱水、低钠血症、低血压、疲劳、头晕、代谢性酸中毒、肾功能下降以及高钾血症的风险。由于螺内酯的抗盐皮质激素活性，药物会显着增加醛固酮水平，这可能反映了身体维持体内平衡的尝试。

螺内酯是一种温和的抗雄激素。也就是说，它是雄激素受体(AR)的拮抗剂，雄激素是睾酮和二氢睾酮(DHT)等雄激素的生物学靶标。通过阻断AR，螺内酯可抑制体内雄激素的作用。螺内酯的抗雄激素活性主要是因为它在治疗雄激素依赖性皮肤和头发疾病如痤疮、皮脂溢、多毛症、女性脱发和雄激素过多症、性早熟等方面具有疗效。在患有睾丸毒症的男孩中,并且作为变性女性女性化激素治疗的一个组成部分.它还主要负责其一些副作用，如男性乳房胀痛、男性乳房发育、女性化和去男性化。阻断乳房中的雄激素信号传导会抑制雌激素在该组织中的作用。尽管与男性相比，女性的睾酮水平较低，但其可用作抗雄激素，但螺内酯被描述为具有相对较弱的抗雄激素活性。

螺内酯是一种弱类固醇生成抑制剂。也就是说，它抑制类固醇生成酶或参与类固醇激素产生的酶。已在体外发现螺内酯和/或其代谢物弱抑制多种类固醇生成酶，包括胆固醇侧链裂解酶、17α-羟化酶、17,20-裂合酶、5α-还原酶、3β-羟基类固醇脱氢酶、11β-羟化酶,21-羟化酶和醛固酮合酶(18-羟化酶)。然而，尽管非常高剂量的螺内酯可以显着降低动物体内的类固醇激素水平，但在临床研究中，螺内酯对类固醇激素水平的影响是混合的和不一致的，即使是在高临床剂量下也是如此。在任何情况下，大多数类固醇激素（包括睾酮和皮质醇）的水平通常不会因人体中的螺内酯而改变，这可能部分与它们合成的代偿性上调有关。螺内酯对类固醇生成的弱抑制可能在一定程度上有助于其抗雄激素作用，并可能解释其对女性月经不调的副作用。然而，其雄激素合成抑制在临床上可能不显着。

在一些研究中发现螺内酯可以增加雌二醇（一种雌激素）的水平，尽管许多其他研究发现雌二醇水平没有变化。螺内酯如何增加雌二醇水平的机制尚不清楚，但它可能涉及抑制雌二醇失活成雌酮和增强外周睾酮转化为雌二醇。值得注意的是，在体外已发现螺内酯可作为17β-羟基类固醇脱氢酶2的弱抑制剂，该酶参与将雌二醇转化为雌酮。螺内酯增加雌二醇水平可能与其保持骨密度有关以及它的副作用，如女性和男性的乳房胀痛、乳房增大和男性乳房发育症。

为了响应螺内酯的抗盐皮质激素活性，并试图维持体内平衡，身体会增加肾上腺皮质中醛固酮的产生。一些研究发现，皮质醇（一种也在肾上腺皮质中产生的糖皮质激素）的水平也会增加。然而，其他临床研究发现使用螺内酯的皮质醇水平没有变化，而那些发现增加的研究通常只观察到很小的变化。因此，螺内酯与传统的糖皮质激素药物作用或副作用无关。

螺内酯的其他活性可能包括与雌激素和孕激素受体的非常弱的相互作用以及孕烷X受体的激动作用。这些活动可能分别导致螺内酯的月经不规律和乳房副作用及其药物相互作用。

螺内酯的药代动力学尚未得到很好的研究，部分原因是它是一种在1950年xxx发的古老药物。尽管如此，几十年来，关于螺内酯的药代动力学已经阐明了很多。

口服时螺内酯的生物利用度为60%至90%。当螺内酯与食物一起服用时，螺内酯及其代谢物的生物利用度显着增加（水平增加22-95%），尽管不确定这是否会进一步增加药物的治疗效果。生物利用度的增加被认为是由于促进了螺内酯的胃溶解和吸收，以及由于首过代谢的减少。单剂量螺内酯与主要活性代谢物坎利酮血浆水平之间的关系已发现螺内酯在25至200毫克螺内酯的剂量范围内呈线性关系。螺内酯的稳态浓度在治疗开始后8至10天内达到。

外用螺内酯很少或没有观察到全身吸收。

螺内酯及其代谢物坎利酮与血浆蛋白结合率高，分别为88.0%和99.2%。螺内酯与白蛋白和α1-酸性糖蛋白等价地结合，而坎利酮仅与白蛋白结合。螺内酯及其代谢物7α-硫螺内酯对性激素结合球蛋白(SHBG)的亲和力非常低或可忽略不计。因此，一项高剂量螺内酯治疗的研究发现，与SHBG或皮质类固醇结合球蛋白(CBG)相关的类固醇结合能力没有变化，这表明螺内酯不会从其载体蛋白中置换类固醇激素.这与螺内酯通过取代SHBG中的雌二醇来增加游离雌二醇水平的广泛说法相矛盾。

螺内酯似乎可以穿过血脑屏障。

螺内酯口服后在肝脏中迅速而广泛地代谢，终末半衰期非常短，为1.4小时。螺内酯的主要代谢物是7α-硫代甲基螺内酯(7α-TMS)、6β-羟基-7α-硫代甲基螺内酯(6β-OH-7α-TMS)和坎利酮(7α-脱硫乙酰基-δ6-螺内酯)。这些代谢物的消除半衰期比螺内酯长得多，分别为13.8小时、15.0小时和16.5小时，并负责药物的治疗效果。因此，螺内酯是一种前药.螺内酯的7α-硫甲基化代谢物多年来一直不为人知，最初认为坎利酮是该药物的主要活性代谢物，但随后的研究确定7α-TMS为主要代谢物。其他已知但更次要的螺内酯代谢物包括7α-硫螺内酯(7α-TS)，它是螺内酯主要代谢物的重要中间体，以及螺内酯的7α-甲基乙基酯和6β-羟基-7α-甲基螺内酯的乙酯。

螺内酯在C7α位的硫酯处被羧酸酯酶水解或脱乙酰化为7α-TS。形成7α-TS后，它被含黄素的单加氧酶S氧化，形成亲电子的亚磺酸代谢物。该代谢物参与CYP450对螺内酯的抑制作用，并且还与其他蛋白质共价结合。7α-TS也被S-甲基化为7α-TMS，这是一种由硫醇S-甲基转移酶催化的转化。与相关药物依普利农不同，据说螺内酯不被CYP3A4代谢。然而，肝脏CYP3A4可能负责7α-TMS的6β-羟基化为6β-OH-7α-TMS。7α-TMS也可以在C3α和C3β位置羟基化。螺内酯脱硫乙酰化成坎利酮。最后，螺内酯的C17γ-内酯环被对氧磷酶PON3水解。最初认为是被PON1水解，但这是由于被PON3污染所致。

大部分螺内酯由肾脏排出，而少量由胆汁排泄处理。

螺内酯，也称为7α-乙酰硫螺内酯，是一种甾体17α-螺内酯，或更简单地说是螺内酯。它可以最恰当地被概念化为黄体酮的衍生物，本身也是一种有效的抗盐皮质激素，其中羟基在C17α位置被取代（如在17α-羟基孕酮中），C17β位置的乙酰基已被环化C17α羟基形成螺21-羧酸γ-内酯环和乙酰硫基基团在C7α位置被取代。孕酮的这些结构修饰赋予增加的口服生物利用度和效力、有效的抗雄激素活性和显着降低的孕激素活性。C7α取代可能负责或参与螺内酯的抗雄激素活性，因为7α-硫代孕酮(SC-8365)与黄体酮不同，它是一种抗雄激素，对AR的亲和力与螺内酯相似。此外，C7α取代似乎是导致螺内酯丧失孕激素活性和良好口服生物利用度的原因，如SC-5233是螺内酯的类似物，没有C7α取代，具有强的孕激素活性，但与孕酮相似，口服生物利用度非常差。

螺内酯在结构上与其他临床使用的螺内酯密切相关，例如坎利酮、坎雷诺酸钾、屈螺酮和依普利酮，以及从未上市的螺内酯SC-5233（6,7-二氢坎利酮；7α-去硫乙酰螺内酯）、SC-8109（19-nor-6,7-dihydrocanrenone)、spiroxasone、prorenone(SC-23133)、mexrenone(SC-25152、ZK-32055)、dicirenone(SC-26304)、spirorenone(ZK-35973)和mespirenone(ZK-94679）。

已经描述和回顾了螺内酯及其类似物和衍生物的化学合成。

黄体酮的利尿钠作用于1955年得到证实，紧随其后的是螺内酯作为黄体酮的合成抗盐皮质激素类似物的开发。螺内酯于1957年首次合成，获得专利1958年至1961年间，并于1959年首次作为抗盐皮质激素上市。1962年首次报道用螺内酯治疗男性乳房发育症，并于1969年首次描述该药物的抗雄激素活性。紧随其后的是1967年发现男性乳房发育症是一种AR拮抗剂的重要和主要副作用。螺内酯于1978年首次被研究用于治疗女性多毛症。此后，它已成为美国最广泛用于女性皮肤病适应症的抗雄激素药物。螺内酯于1986年首次作为跨性别女性的抗雄激素药物进行研究，此后也被广泛用于此目的，特别是在没有醋酸环丙孕酮的美国。

早期口服螺内酯片吸收不良。该配方最终改为粒径小于50μg的微粉化配方，其效力提高了约4倍。

药物的英文、法文和通用名称是螺内酯，这是它的INN、USAN、USP、BAN、DCF和JAN。它的名字在拉丁语中是螺内酯，在德语中是螺内酯，在西班牙语和葡萄牙语中是espironolactona，在意大利语中是spironolattone（也是它的DCIT）。

螺内酯也因其开发代号SC-9420和NSC-150339而闻名。

螺内酯在世界各地以大量品牌销售。螺内酯的主要品牌名称是Aldactone。其他重要的品牌名称包括Aldactone-A、Berlactone、CaroSpir、Espironolactona、EspironolactonaGenfar、Novo-Spiroton、Prilactone（兽用）、Spiractin、Spiridon、Spirix、Spiroctan、Spiroderm（停产）、Spirogamma、Spirohexal、Spirolon、Spirolone、Spiron、螺内酯Actavis、螺内酯Orion、螺内酯Teva、螺内酯、Tempora（兽医）、Uractone、Uractonum、Verospiron和Vivitar。

螺内酯还与多种其他药物联合配制，包括氢氯噻嗪作为阿达齐特，氢氟噻嗪作为阿达克肽、Lasilacton、Lasilactone和Spiromide，阿齐齐特作为阿达新星和阿达他嗪，呋塞米作为呋塞米，苯那普利作为Cardalis（兽医），使用美托拉宗作为Metolactone，使用苄氟噻嗪作为Sali-Aldopur，使用托拉塞米作为DytorPlus、Torlactone和ZatorPlus。

螺内酯在世界范围内广泛销售，几乎在每个国家都有供应，包括美国、加拿大、英国、其他欧洲国家、澳大利亚、新西兰、南非、中南美洲以及东亚和东南亚。

从2003年初到2005年底，美xxx有1720万张螺内酯处方。仅2016年，美国就有1200万张螺内酯处方。它是2016年美国第66位xxx处方药。

高剂量螺内酯已被研究用于治疗良性前列腺增生（BPH；前列腺肥大）。在三个月的治疗后，它被发现在症状缓解方面优于安慰剂。然而，经过六个月的治疗后，这种情况并没有得到维持，到那时，改善已基本消失。此外，在残余尿量或前列腺大小方面，螺内酯和安慰剂之间没有观察到差异。在大约5%的人中观察到男性乳房发育症。基于这些结果，有人说螺内酯在BPH的治疗中没有地位。

螺内酯已被研究并有限地用于治疗前列腺癌。

已发现螺内酯通过抑制EBV蛋白SM的功能来阻断Epstein-Barr病毒(EBV)和其他人类疱疹病毒的产生，这对于传染性病毒的产生至关重要。螺内酯的这种作用被确定与其抗盐皮质激素作用无关。因此，螺内酯或基于它的化合物有可能产生具有独特作用机制和有限毒性的新型抗病毒药物。

螺内酯已被研究用于治疗男性和女性的酒渣鼻。

螺内酯已在女性纤维肌痛中进行了研究。它还在女性神经性贪食症中进行了研究，但没有发现有效。