破骨细胞

破骨细胞是一种骨细胞，破骨细胞打破了骨组织。此功能在维护、修复是关键和重塑的骨头的的脊椎骨骼。破骨细胞通过分泌酸和胶原酶在分子水平上分解和消化水合蛋白质和矿物质的复合物，这一过程称为骨吸收。这个过程也有助于调节血钙水平.

在进行再吸收的那些骨表面上发现了破骨细胞。在这样的表面上，破骨细胞被认为位于称为吸收湾（Howship'slacunae）的浅洼处。再吸收区是由破骨细胞对下面骨骼的侵蚀作用产生的。由于存在细胞膜的深层折叠，破骨细胞下部的边缘呈现出指状突起；这种边框称为荷叶边。褶皱边缘与吸收腔内的骨表面接触。皱褶边缘的xxx被细胞质的环状区域包围，该区域缺乏细胞器但富含肌动蛋白丝.该区称为透明区或密封区。肌动蛋白丝使密封区周围的细胞膜能够牢固地固定在Howship腔隙的骨壁上。通过这种方式，在褶皱边缘和正在吸收的骨骼之间形成了一个封闭的亚破骨细胞隔室。破骨细胞将氢离子、胶原酶、组织蛋白酶K和水解酶分泌到该隔室中。

破骨细胞对骨基质的再吸收包括两个步骤：（1）无机成分（矿物质）的溶解，以及（2）骨基质有机成分的消化。破骨细胞将氢离子泵入亚破骨细胞室从而创造一个酸性微环境，增加骨矿物质的溶解度，导致骨矿物质释放并重新进入破骨细胞的细胞质，被输送到附近的毛细血管。在去除矿物质后，胶原酶和明胶酶被分泌到亚破骨细胞隔室中。这些酶消化和降解脱钙骨基质的胶原蛋白和其他有机成分。降解产物在褶皱边缘被破骨细胞吞噬。由于它们的吞噬特性，破骨细胞被认为是单核吞噬细胞系统(MPS)的一个组成部分。破骨细胞的活性受激素和细胞因子的控制。降钙素是一种甲状腺激素，可抑制破骨细胞活动。破骨细胞没有甲状旁腺激素（PTH）受体。然而，

破牙细胞(/odon·to·clast/;o-don´to-klast)是一种与乳牙根部吸收有关的破骨细胞。

破骨细胞是一个大的多核细胞，骨上的人类破骨细胞通常有五个细胞核，直径为150–200µm。当使用破骨细胞诱导细胞因子将巨噬细胞转化为破骨细胞时，会出现直径可能达到100µm的非常大的细胞。它们可能有几十个细胞核，通常表达主要的破骨细胞蛋白，但由于非天然基质，它们与活骨中的细胞有显着差异。多核组装破骨细胞的大小使其能够将许多巨噬细胞的离子转运、蛋白质分泌和囊泡转运能力集中在骨的局部区域。

在骨骼中，破骨细胞位于骨骼表面的凹坑中，称为再吸收区，或Howship腔。破骨细胞的特征是细胞质具有均匀的“泡沫”外观。这种外观是由于高浓度的囊泡和液泡。这些液泡包括充满酸性磷酸酶的溶酶体。可以通过染色的高破骨细胞的这允许表征表达的抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）和组织蛋白酶K。破骨细胞粗面内质网稀疏，高尔基复合体广泛。

在骨吸收活跃的部位，破骨细胞形成专门的细胞膜，即“褶皱边界”，与骨组织表面相对。这种广泛折叠或起皱的边界通过显着增加细胞表面来分泌和吸收吸收区室内容物来促进骨去除，并且是主动吸收骨的破骨细胞的形态特征。

自从它们于1873年被发现以来，关于它们的起源一直存在相当大的争论。三种理论占主导地位：1949年至1970年流行结缔组织起源，认为破骨细胞和成骨细胞属于同一谱系，成骨细胞融合在一起形成破骨细胞。经过多年的争论，现在很清楚这些细胞是从巨噬细胞的自我融合发展而来的。1980年初，单核细胞吞噬系统被认为是破骨细胞的前体。破骨细胞的形成需要RANKL（核因子κβ配体的受体激活剂）和M-CSF（巨噬细胞集落刺激因子）的存在.这些膜结合蛋白由邻近的基质细胞和成骨细胞产生，因此需要这些细胞和破骨细胞前体直接接触。

M-CSF通过其受体在破骨细胞上发挥作用，c-fms（集落刺激因子1受体）是一种跨膜酪氨酸激酶受体，导致酪氨酸激酶Src的二级信使激活。这两种分子的所必需的破骨细胞形成和广泛涉及在分化的单核细胞/巨噬细胞来源的细胞。

RANKL是肿瘤坏死家族(TNF)的成员，对破骨细胞生成至关重要。RANKL敲除小鼠表现出骨硬化和牙齿萌出缺陷的表型，以及破骨细胞的缺失或缺乏。RANKL通过RANK激活NF-κβ（核因子-κβ）和NFATc1（活化t细胞的核因子，细胞质，钙调神经磷酸酶依赖性1）。在RANKL-RANK相互作用发生后几乎立即刺激NF-κβ活化，并且没有上调。然而，NFATc1刺激在结合发生后约24-48小时开始，其表达已被证明是RANKL依赖性的。

破骨细胞分化受到骨保护素(OPG)的抑制，OPG由成骨细胞产生并与RANKL结合，从而阻止与RANK的相互作用。需要注意的是，虽然破骨细胞来源于造血谱系，但成骨细胞来源于间充质干细胞。

一旦被激活，破骨细胞就会通过趋化性移动到骨骼中的微骨折区域。破骨细胞位于称为Howship's腔的小腔中，由底层骨骼的消化形成。密封区是破骨细胞质膜与下方骨骼的连接。密封区由称为足体的特殊粘附结构带界定。整合素受体（例如αvβ3）通过骨基质蛋白（例如骨桥蛋白）中的特定氨基酸基序Arg-Gly-Asp促进与骨基质的连接。破骨细胞通过碳酸酐酶（H2O+CO2→HCO3-+H+)通过褶皱边缘进入吸收腔，酸化并帮助矿化骨基质溶解成Ca2+、H3PO4、H2CO3、水和其他物质。碳酸酐酶的功能障碍已被证明会导致某些形式的骨硬化症。氢离子通过质子泵以高浓度梯度泵送，特别是独特的液泡ATP酶。这种酶已被用于预防骨质疏松症.此外，会释放几种水解酶，例如组织蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMP)组的成员，以消化基质的有机成分。这些酶被溶酶体释放到隔室中。在这些水解酶中，组织蛋白酶K最为重要。

组织蛋白酶K是一种溶胶原的、木瓜蛋白酶样的半胱氨酸蛋白酶，主要在破骨细胞中表达，并分泌到再吸收坑中。组织蛋白酶K是参与I型胶原蛋白和其他非胶原蛋白降解的主要蛋白酶。组织蛋白酶K基因的突变与骨质增生症有关，这是一种遗传性骨硬化疾病，其特征是缺乏功能性组织蛋白酶K表达。小鼠中组织蛋白酶K的敲除研究导致骨硬化表型，该表型可通过组织蛋白酶K以外的蛋白酶表达增加和破骨细胞生成增强而得到部分补偿。

组织蛋白酶K在酸性条件下具有最佳酶活性。它被合成为分子量为37kDa的酶原，在通过自催化裂解活化后，转化为成熟的活性形式，分子量约为27kDa。

破骨细胞在吸收部位极化后，组织蛋白酶K从褶皱边缘分泌到吸收坑中。组织蛋白酶K通过细胞间囊泡穿越褶皱边界，然后由功能性分泌结构域释放。在这些细胞间囊泡中，组织蛋白酶K与TRAP产生的活性氧一起进一步降解骨细胞外基质。

其他几种组织蛋白酶在破骨细胞中表达，包括组织蛋白酶B、C、D、E、G和L。这些半胱氨酸和天冬氨酸蛋白酶的功能在骨骼中通常是未知的，它们的表达水平远低于组织蛋白酶K。

对组织蛋白酶L基因敲除小鼠的研究喜忧参半，有报告称，与野生型相比，纯合和杂合组织蛋白酶L基因敲除小鼠的骨小梁减少，另一份报告未发现骨骼异常。

所述基质金属蛋白酶蛋白酶（MMP）包括家庭超过20锌依赖性内肽酶。基质金属蛋白酶(MMP)在破骨细胞生物学中的作用尚不明确，但在其他组织中，它们与肿瘤促进活动有关，例如激活生长因子，并且是肿瘤转移和血管生成所必需的。

MMP9与骨微环境有关。它由破骨细胞表达，已知是破骨细胞迁移所必需的，是一种强大的明胶酶。缺乏MMP-9的转基因小鼠在骨骼发育、骨内血管生成和骨折修复方面出现缺陷。

MMP-13被认为参与骨吸收和破骨细胞分化，因为敲除小鼠显示破骨细胞数量减少、骨硬化和骨吸收减少。

破骨细胞表达的MMP包括MMP-9、-10、-12和-14。除了MMP-9，关于它们与破骨细胞的相关性知之甚少，然而，在密封区发现了高水平的MMP-14。

在80年代和90年代，对典型破骨细胞的生理学进行了详细研究。随着褶皱边界的隔离，直接在生化细节中研究了穿过它的离子传输。验证了依赖于能量的酸转运并纯化了假定的质子泵。随着破骨细胞的成功培养，很明显，它们被组织起来支持质子的大量运输，用于酸化吸收隔室和溶解骨矿物质。这包括褶皱边界Cl-通透性以控制膜电位和基底外侧Cl-/HCO3-交换以将细胞溶质pH维持在生理学可接受的范围内。

其离子分泌的有效性取决于破骨细胞在吸收隔室周围形成有效密封。这个“密封区”的定位似乎是由在破骨细胞表面表达的整联蛋白介导的。密封区到位后，多核破骨细胞会自我重组。开发与吸收隔室并列的高度内陷的褶皱膜允许大量的分泌活动。此外，它允许小泡胞吞从皱褶缘到细胞的自由膜的矿物和退化的胶原蛋白，并释放到细胞外隔间。这种活动完成了骨吸收，矿物质成分和胶原蛋白碎片都被释放到全身循环中。

破骨细胞受多种激素调节，包括来自甲状旁腺的甲状旁腺激素(PTH)、来自甲状腺的降钙素和生长因子白介素6(IL-6)。最后一种激素IL-6是骨质疏松症的因素之一，骨质疏松症是骨吸收和骨形成之间的不平衡。破骨细胞活性也由成骨细胞产生的两种分子的相互作用介导，即骨保护素和RANK配体。请注意，这些分子还调节破骨细胞的分化。