嗜酸性心肌炎

嗜酸性粒细胞性心肌炎是由一种白细胞嗜酸性粒细胞的浸润和破坏活动引起的心肌炎症。通常，该疾病与嗜酸性粒细胞增多有关，即嗜酸性粒细胞计数大于 1,500/微升（正常为 100 至 400/微升）。它与非嗜酸性心肌炎不同，非嗜酸性心肌炎是由其他类型的白细胞，即淋巴细胞和单核细胞，以及这些细胞的各自后代，NK细胞和巨噬细胞引起的心脏炎症。这种区别很重要，因为基于嗜酸性粒细胞的疾病是由一组特定的潜在疾病引起的，其首选治疗方法与非嗜酸性粒细胞性心肌炎的治疗方法不同。

嗜酸性粒细胞性心肌炎通常被视为具有三个进行性阶段的疾病。嗜酸性心肌炎的xxx阶段包括急性炎症和心肌细胞坏死（即死细胞区域）；它以急性冠状动脉综合征为主要特征，例如心绞痛、心脏病发作和/或充血性心力衰竭。第二阶段是血栓形成阶段，其中患病心脏的心内膜（即内壁）形成血凝块，这些血凝块破裂、进入并阻塞血液通过全身或肺动脉；这个阶段可能会在某些人的初始表现中占主导地位。第三阶段是纤维化阶段，其中瘢痕形成取代受损的心肌组织，导致以收缩不良的心脏和心脏瓣膜疾病为主的临床表现。也许不太常见，嗜酸性粒细胞性心肌炎、嗜酸性粒细胞性血栓性心肌炎和嗜酸性粒细胞性纤维化心肌炎在称为嗜酸性粒细胞性心脏病的一系列疾病中被视为三种独立但依次相关的疾病。这里的重点是嗜酸性心肌炎，它是一种不同于其血栓形成和纤维化后遗症的独特疾病。

嗜酸性粒细胞性心肌炎是一种罕见的疾病。它通常与嗜酸性粒细胞病理行为的潜在原因有关，并被认为继发于对药物的毒性反应（在发达国家是其更常见的原因之一），某些类型的寄生虫和原生动物感染的后果（在这些感染区域更常见的疾病原因），或由于各种其他原因导致的活化血嗜酸性粒细胞水平过高的结果。具体处理（即

嗜酸性粒细胞性心肌炎的症状差异很大。它们往往反映导致嗜酸性粒细胞功能障碍的许多潜在疾病以及心脏损伤进展速度差异很大。在检测到心脏症状之前，约 66% 的病例有普通感冒症状，33% 有哮喘、鼻炎、荨麻疹或其他过敏性疾病的症状。嗜酸性粒细胞性心肌炎的心脏表现范围从无到危及生命的情况，例如心源性休克或由于心律失常导致的猝死。更常见的是，该疾病的心脏症状与其他形式的心脏病相同：胸痛、气短、疲劳、心悸、头晕和晕厥。然而，在其最极端的形式中，嗜酸性心肌炎可表现为急性坏死性嗜酸性心肌炎，即伴有混乱且可能致命的心力衰竭和心律失常的症状。这种最罕见的疾病形式反映了心脏的快速进展和广泛的嗜酸性粒细胞浸润，并伴有大量心肌细胞坏死。

嗜酸性粒细胞增多症（即血液嗜酸性粒细胞计数等于或高于每微升 1,500）或不太常见的嗜酸性粒细胞增多（计数高于 500 但低于每微升 1,500）见于绝大多数嗜酸性粒细胞性心肌炎病例，它们是指向这一点的有价值的线索，而不是其他类型的心肌炎或心肌损伤。然而，在疾病的早期阶段可能不会出现血液嗜酸性粒细胞计数升高。其他不太具体的实验室检查结果暗示心脏疾病，但不一定是嗜酸性粒细胞性心肌炎。这些包括全身炎症的血液标志物（如C反应蛋白、红细胞沉降率）升高，心脏损伤的血液标志物（如肌酸激酶、肌钙蛋白）升高；心电图异常（多为ST段T波异常）。

嗜酸性粒细胞增多的许多原因可能是嗜酸性粒细胞性心肌炎的基础。这些原因分为原发性（即嗜酸性粒细胞系固有缺陷）、继发性（由刺激嗜酸性粒细胞增殖和活化的潜在疾病引起）或特发性（即未知原因）。该疾病的非特发性原因被细分为各种形式的过敏、自身免疫、感染或恶性疾病以及对药物、疫苗或移植心脏的超敏反应。虽然几乎所有导致血液嗜酸性粒细胞升高和活化的原因都必须被视为嗜酸性粒细胞性心肌炎的潜在原因，但以下列表给出了已知或被认为是该疾病基础的主要嗜酸性粒细胞增多类型。

可能导致嗜酸性粒细胞性心肌炎的主要疾病是：

• 克隆性嗜酸性粒细胞增多症。
• 慢性嗜酸性粒细胞白血病。
• 特发性嗜酸性粒细胞增多综合征。

可能导致嗜酸性粒细胞性心肌炎的继发性疾病是：

• 感染因子：
  • 寄生虫：各种蛔虫、类圆线虫、血吸虫、丝虫、吸虫和线虫。寄生虫感染通常会导致严重的心脏瓣膜疾病和心肌炎，这种情况下的疾病有时被称为热带心内膜心肌纤维化。尽管通常被认为是由上述寄生虫引起的，但这种特殊形式的嗜酸性粒细胞性心肌炎可能更常见于患有其他疾病的个体，例如营养不良、饮食毒素和遗传易感性，除了或代替蛔虫感染。
  • 原生动物感染：各种弓形虫、克氏锥虫、旋毛虫、内阿米巴和棘球蚴物种。
  • 病毒：虽然一些病毒感染（如 HIV）被认为是嗜酸性粒细胞性心内膜炎的原因，但一项对 20 名患者的研究得出结论，病毒性心肌炎缺乏心脏移植期间嗜酸性粒细胞诱导的心脏损伤的特征。
• 过敏性和自身免疫性疾病，例如严重哮喘、鼻炎或荨麻疹、慢性鼻窦炎、阿司匹林诱发的哮喘、过敏性支气管肺曲霉病、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、木村病、结节性多动脉炎、嗜酸性肉芽肿伴多血管炎（即 Churg-Strauss 综合征） ，以及移植心脏的排斥反应。
• 非嗜酸性粒细胞原发性疾病如 Gleich 综合征、淋巴细胞变异性嗜酸性粒细胞增多症霍奇金病、某些 T 细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征、系统性肥大细胞增多症、慢性髓细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、慢性粒单核细胞白血病和 T 淋巴细胞白血病/淋巴瘤相关或骨髓增生异常-骨髓增生综合征相关的嗜酸性粒细胞增多症；IgG4 相关疾病和伴有嗜酸性粒细胞增多的血管淋巴样增生以及非血液系统癌症，例如肺、胃肠道和泌尿生殖道的实体瘤。
• 对药剂的超敏反应包括：
  • 抗生素/抗病毒药：各种青霉素类（如青霉素、氨苄青霉素）、头孢菌素类（如头孢菌素）、四环素类（如四环素）、磺胺类（如磺胺嘧啶、磺胺嘧啶）、磺脲类、抗结核药（如异烟肼、4-氨基水杨酸）、利奈唑胺、两性霉素 B、氯霉素、链霉素、氨苯砜、呋喃妥因、甲硝唑、奈韦拉平、依非韦伦、阿巴卡韦、奈韦拉平。
  • 抗惊厥药/抗精神病药/抗抑郁药：苯茚二酮、苯妥英、苯巴比妥、拉莫三嗪、拉莫三嗪、氯氮平、丙戊酸、卡马西平、地昔帕明、氟西汀、阿米替林、奥氮平。
  • 抗炎药：布洛芬、吲哚美辛、保泰松、奥芬保泰松、乙酰唑胺、吡罗昔康、双氯芬酸。
  • 利尿剂：氢氯噻嗪、螺内酯、氯噻酮。
  • ACE抑制剂：卡托普利、依那普利。
  • 其他药物：地高辛、雷尼替丁、来那度胺、甲基多巴、白细胞介素2、多巴酚丁胺、乙酰唑胺。
  • 污染物：菜籽油中的不明污染物会导致有毒油综合征，而在商业批次的氨基酸 L-色氨酸中，会导致嗜酸性粒细胞增多症 - 肌痛综合征。
  • 疫苗接种：破伤风类毒素、天花和白喉/百日咳/破伤风疫苗。

DRESS 综合征是一种严重的免疫药物反应。它与其他药物反应的不同之处在于： a) 由一组特定的药物引起；b) 通常在摄入违规药物后 2 至 8 周后发生；c) 出现一组特定的体征和症状（即血液嗜酸性粒细胞和非典型淋巴细胞计数中度或极端升高；皮疹急性发作；淋巴结病；发热；神经痛；以及至少一个内脏器官如肝脏受累、肺或心脏； d) 在具有特定遗传倾向的个体中发育；e) 涉及潜伏病毒的再激活，最常见的是人类疱疹病毒 6 或更罕见的人类疱疹病毒 5（即人类巨细胞病毒）、人类疱疹病毒 7 和人类疱疹病毒 4（即 Epstein-Barr 病毒）。

嗜酸性粒细胞通常起到中和入侵微生物的作用，主要是寄生虫，但也有某些类型的真菌和病毒。在执行这些功能时，嗜酸性粒细胞通常占据胃肠道、呼吸道和皮肤，在那里它们根据需要产生和释放一系列有毒的活性氧（例如次溴酸盐、次溴酸、超氧化物和过氧化物），并且还根据需要释放预先形成的包括细胞因子、趋化因子、生长因子、脂质介质（例如白三烯、前列腺素、血小板活化因子、5-氧代-二十碳四烯酸）和有毒蛋白质（例如金属蛋白酶、主要碱性蛋白质、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞过氧化物酶）的化学信号的武器库，和嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素）。这些药剂用于协调破坏入侵微生物的强大炎症反应。嗜酸性粒细胞还参与移植排斥、移植物抗宿主病、异物的破坏或隔离以及癌细胞的杀伤。在执行这些功能时，嗜酸性粒细胞进入它们通常不占据的组织。

当过度产生和过度激活时，例如在嗜酸性粒细胞性心肌炎的情况下，嗜酸性粒细胞的行为就好像它们正在攻击外来或恶性组织：它们进入一个看似正常的器官，如心脏，将它们的活性氧和预制分子的武器库误导到看似正常的组织，如心肌，从而产生严重的损伤，如心力衰竭。动物模型研究表明了嗜酸性粒细胞直接作用于心肌并对其造成伤害的原因。由于白细胞介素 5 转基因（白细胞介素 5 刺激嗜酸性粒细胞增殖、活化和迁移）的强制过度表达而导致嗜酸性粒细胞增多的小鼠发展为嗜酸性粒细胞性心肌炎。类似的嗜酸性心内膜炎发生在用心肌蛋白小鼠肌球蛋白免疫的小鼠身上。在后一个模型中，心内膜炎通过抑制细胞因子白细胞介素 4 或嗜酸性粒细胞而减轻，并通过同时阻断两种细胞因子干扰素 γ 和白细胞介素 17A 来加剧。最后，某些嗜酸性粒细胞吸引剂，即嗜酸性粒细胞趋化因子，在同时耗尽干扰素 γ 和白细胞介素 17A 的肌球蛋白免疫小鼠的心脏组织中升高。与非嗜酸性心肌炎患者的水平相比，嗜酸性心肌炎患者的心肌活检标本中嗜酸细胞趋化因子也升高。这些发现表明，嗜酸性粒细胞性心肌炎是由嗜酸性粒细胞的异常增殖和活化引起的，并且它们向心脏的定向迁移是由小鼠和可能的人类中的一组细胞因子和化学引诱物引起的。

在嗜酸性粒细胞性心肌炎中，超声心动图通常给出非特异性且仅偶尔发现的心内膜增厚、左心室肥大、左心室扩张以及二尖瓣和/或三尖瓣受累。然而，在急性坏死性嗜酸性粒细胞性心肌炎中，超声心动图通常提供对心脏未扩大、左心室增厚和收缩不良的诊断有帮助的证据。基于钆的心脏磁共振成像是诊断嗜酸性心肌炎最有用的非侵入性方法。如果它至少显示以下两种异常，则支持该诊断： a) T2 加权图像中信号增加；b) 在增强的 T1 图像中，心肌和骨骼肌之间的整体心肌早期增强比增加； c) 在晚期增强的 T1 加权图像中，一个或多个以非血管模式分布的局灶性增强。此外，与其他形式的心肌炎不同，嗜酸性粒细胞性心肌炎也可能表现出心内膜下钆摄取增加。然而，嗜酸性心肌炎的xxx确定性检查是心肌活检显示存在嗜酸性粒细胞浸润。由于这种疾病可能是不完整的，因此在手术过程中采集的多个组织样本可以提高发现病理学的机会，但无论如何，阴性结果并不排除诊断。嗜酸性粒细胞性心肌炎也可能显示心内膜下钆摄取增加。然而，嗜酸性心肌炎的xxx确定性检查是心肌活检显示存在嗜酸性粒细胞浸润。由于这种疾病可能是不完整的，因此在手术过程中采集的多个组织样本可以提高发现病理学的机会，但无论如何，阴性结果并不排除诊断。嗜酸性粒细胞性心肌炎也可能显示心内膜下钆摄取增加。然而，嗜酸性心肌炎的xxx确定性检查是心肌活检显示存在嗜酸性粒细胞浸润。由于这种疾病可能是不完整的，因此在手术过程中采集的多个组织样本可以提高发现病理学的机会，但无论如何，阴性结果并不排除诊断。

嗜酸性冠状动脉周围炎是一种极为罕见的心脏疾病，由冠状动脉周围的外膜和外膜周围（即软组织）的广泛嗜酸性浸润引起。这些动脉的内膜、中膜和内膜层保持完整并且通常不受影响。因此，这种疾病的特征是心绞痛发作，特别是 Prinzmetal 的心绞痛，以及可能导致猝死的混乱心律失常。该疾病被认为与嗜酸性心肌炎以及其他形式的炎性动脉疾病不同，因为它仅限于冠状动脉系统。

由于其罕见，尚未对嗜酸性心肌炎进行全面的治疗研究。小型研究和病例报告致力于： a) 通过缓解心力衰竭和抑制危及生命的异常心律来支持心脏功能；b) 抑制基于嗜酸性粒细胞的心脏炎症；c) 治疗潜在的疾病。在所有缺乏针对潜在疾病的特定治疗方案的症状性嗜酸性粒细胞性心肌炎病例中，现有研究建议使用非特异性免疫抑制药物治疗该疾病的炎症成分，主要是高剂量，然后缓慢减量至低剂量维持性皮质类固醇方案。建议使用其他非特异性免疫抑制药物（如硫唑嘌呤或环磷酰胺）治疗失败或出现心源性休克的患者，作为皮质类固醇的辅助或替代品。然而，患有潜在可治疗疾病的个体应该接受这种疾病的治疗；在症状严重的病例中，这些人可能会同时接受皮质类固醇治疗。推荐用于针对基础疾病的治疗的嗜酸性粒细胞性心肌炎基础疾病的例子包括：在症状严重的病例中，这些人可能会同时接受皮质类固醇治疗。推荐用于针对基础疾病的治疗的嗜酸性粒细胞性心肌炎基础疾病的例子包括：在症状严重的病例中，这些人可能会同时接受皮质类固醇治疗。推荐用于针对基础疾病的治疗的嗜酸性粒细胞性心肌炎基础疾病的例子包括：

• 传染性病原体：蠕虫和原生动物感染的特异xxx物治疗通常优先于非特异性免疫抑制治疗，如果不进行特异性治疗，可能会使感染恶化。在中度至重度病例中，非特异性免疫抑制与特异xxx物治疗相结合。
• 对摄入药物的毒性反应：停用摄入药物加皮质类固醇或其他非特异性免疫抑制方案。
• 由对酪氨酸激酶抑制剂如 PDGFRA、PDGFRB 或可能的 FGFR1 高度敏感的基因突变引起的克隆性嗜酸性粒细胞增多：前两种突变推荐使用xxx代酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼）；新一代酪氨酸激酶抑制剂ponatinib，单独或与骨髓移植联合使用，可用于治疗FGFR1突变。
• 由于其他基因或原发性恶性肿瘤的突变导致的克隆性嗜酸性粒细胞增多症：用于这些癌前病变或恶性疾病的特定治疗方案可能比非特异性免疫抑制更有用和必要。
• 过敏性和自身免疫性疾病：用于这些疾病的非特异性治疗方案可用于代替简单的皮质类固醇方案。例如，嗜酸性肉芽肿伴多血管炎可以用美泊利单抗成功治疗。
• 特发性嗜酸性粒细胞增多症和淋巴细胞变异性嗜酸性粒细胞增多症：皮质类固醇；对于那些对皮质类固醇治疗无效或无法通过皮质类固醇治疗的嗜酸性粒细胞增多症患者和需要保留皮质类固醇治疗的个体，推荐的替代药物疗法包括羟基脲、聚乙二醇化干扰素-α和两种酪氨酸激酶抑制剂（即伊马替尼和美泊利单抗）中的一种。

嗜酸性粒细胞性心肌炎的预后从迅速致命到极慢性或非致命性不等。在数月至数年内以中等速度进展是最常见的预后。除了基于炎症的心肌损伤的速度外，嗜酸性粒细胞性心肌炎的预后可能受其根本原因的支配。例如，嗜酸性粒细胞增多的潜在恶性原因可能是生存限制。

1936 年，著名的瑞士医生 Wilhem Löffler 首次描述了由于大量心脏嗜酸性粒细胞浸润而出现的心脏损伤，并且与血液嗜酸性粒细胞水平过高有关。这种疾病的后续病例，称为 Loeffler 心内膜炎，被发现发生在约 20% 的被诊断患有高嗜酸性粒细胞综合征的个体中。Loeffler's 和后者的病例具有嗜酸性粒细胞浸润的病理特征，不仅浸润到心脏的心肌，而且浸润到其心外膜（即心腔内层）。尽管由于其他潜在原因引起的嗜酸性粒细胞性心肌炎可能很少或没有嗜酸性粒细胞浸润到心内膜，但 Loeffler 心内膜炎被认为是该疾病的一种重要形式。