超分子催化

超分子催化不是一个定义明确的领域，但它通常是指超分子化学，特别是分子识别和客体结合，在催化方面的应用。该领域最初受到酶系统的启发，该系统与经典有机化学反应不同，它利用氢键、阳离子-π相互作用和疏水力等非共价相互作用来显着加快反应速率和/或允许发生高度选择性的反应。由于酶结构复杂且难以修饰，超分子催化剂为研究涉及酶催化效率的因素提供了一个更简单的模型。推动该领域发展的另一个目标是开发高效实用的催化剂，这些催化剂在自然界中可能具有或不具有酶等效物。一个密切相关的研究领域是不对称催化，它需要分子识别来区分两种手性起始材料或手性过渡态，因此它可以归类为超分子催化领域，但超分子催化不一定必须涉及不对称反应。由于已经有另一篇关于小分子不对称催化剂的维基百科文章，本文主要关注大型催化主体分子。不包括非离散和结构不明确的系统，例如胶束和树枝状聚合物。

Jean-MarieLehn在1987年的诺贝尔演讲中将超分子化学定义为分子间键的化学，涵盖了由两种或多种化学物质缔合形成的实体的结构和功能，但超分子催化的概念开始于早在1946年，莱纳斯·鲍林(LinusPauling)创立了酶催化理论，其中速率加速是酶对过渡态的非共价稳定的结果。然而，直到几十年后，人工酶才被开发出来。xxx个简单的酶模拟物是基于冠醚和穴状体。1976年，在发现冠醚不到十年后，Cram等人。开发了一种催化转酰基化的功能化联萘冠醚。从1970年代初期开始，环糊精因其包封特性而被广泛研究，并被用作超分子催化剂中的结合位点。环糊精具有刚性环状结构、亲水表面和内部疏水空腔；因此，它们能够结合水溶液中的有机分子。1978年，在2-苯并咪唑乙酸和α-环糊精存在下加速乙酸间叔丁基苯酯的水解的背景知识下，Brewslow等人。开发了一种基于带有两个咪唑基团的β-环糊精的催化剂。该环糊精催化系统通过使用中性咪唑和咪唑鎓阳离子选择性切割环状磷酸底物来模拟核糖核酸酶A。催化反应速度快120倍，1993年，Rebek等人。开发了xxx个自组装胶囊，并在1997年使用所谓的网球结构来催化Diels-Alder反应。自组装分子比冠醚和环糊精的优势在于它们可以同时捕获更大的分子甚至两个分子。在随后的几十年里，许多研究小组，如MakotoFujita、KenRaymond和JonathanNitschke，也从分子自组装原理开发了笼状催化剂。2002年，Sanders及其同事发表了使用动态组合库技术构建受体的文章，并于2003年利用该技术开发了Diels-Alder反应的催化剂。

这里描述了三种常见的催化模式。

超分子主体可以与客体分子结合，使客体的不稳定基团靠近另一种反应性物质的反应性基团。两个基团的接近增加了反应发生的可能性，从而提高了反应速率。这个概念类似于预组织原理，即如果结合基序在明确定义的位置预先组织，则可以改善络合，从而使宿主不需要任何主要的构象变化来进行络合。在这种情况下，催化剂是预先组织好的，因此反应发生不需要重大的构象变化。采用这种机制的催化剂的一个显着例子是Jean-MarieLehn的冠醚。此外，

双分子反应高度依赖于底物的浓度。因此，当超分子容器将两种反应物封装在其小空腔内时，反应物的有效局部浓度会增加，并且由于熵效应，反应速率会加快。也就是说，分子内反应比相应的分子间反应快。尽管观察到有效浓度大幅提高，但与酶相比，采用这种催化模式的分子的速率加速很小。一种建议的解释是，在容器中，底物不像在酶中那样紧密结合。试剂有空间在空腔中摆动，因此熵效应可能不那么重要。即使在酶的情况下，计算研究也表明熵效应也可能被高估了。通过这种机制起作用的分子的例子是Rebek的网球和Fujita的八面体复合体。

超分子催化剂不仅可以通过将两种反应物紧密靠近，还可以通过稳定反应的过渡态和降低活化能来加速反应。虽然这种催化的基本原理在小分子或非均相催化剂中很常见，但超分子催化剂由于其通常刚性结构而难以利用该概念。与可以改变形状以适应底物的酶不同，超分子不具有那种灵活性，因此很少实现完美过渡态稳定所需的亚埃调节。这种类型的催化剂的一个例子是Sander的卟啉三聚体。两个吡啶官能化底物之间的DielsAlder反应通常会产生内切和外切产物的混合物。然而，在两种催化剂的存在下，可以获得完全的内选择性或外选择性。选择性的根本原因是吡啶与卟啉上的锌离子之间的配位相互作用。根据催化剂的形状，一种产品优于另一种。

超分子催化剂的传统方法侧重于设计具有适当放置的催化官能团的大分子受体。这些催化剂通常受到具有模拟活性氨基酸残基的催化基团的酶结构的启发，但与真正的酶不同，这些催化剂的结合位点是由化学构件制成的刚性结构。本文中的所有示例都是通过设计方法开发的。JeremySanders指出，这种设计方法并不成功，而且由于超分子的刚性，产生的高效催化剂非常少。他认为，与过渡态略有不匹配的刚性分子不能成为有效的催化剂。与其在一个刚性分子上投入如此多的合成努力，以至于我们无法将其精确的几何形状确定到良好稳定性所需的亚埃水平，Sanders建议使用许多具有竞争性弱相互作用的小型柔性构件，以便有可能催化剂可以调整其结构以更好地适应基材。在柔性结构的焓收益和刚性结构的熵收益之间存在直接的权衡。柔性结构或许可以更好地结合过渡态，但它为基板移动和振动提供了更多空间。过去，大多数超分子化学家出于对熵成本的恐惧，更喜欢构建刚性结构。这个问题也许可以通过贝克和胡克的由内而外的方法来解决，这种方法允许系统的从头酶开发。这种计算方法简单地从预测的过渡态结构开始，通过优化官能团的排列以稳定过渡态，慢慢向外构建。然后它会填充剩余的活性位点，最后，它会生成一个完整的蛋白质支架，其中可以包含设计的活性位点。这种方法有可能应用于超分子催化，尽管过多的化学构件很容易压倒打算使用20个氨基酸的计算模型。

假设催化活性很大程度上取决于催化剂对过渡态的亲和力，可以合成过渡态类似物(TSA)，这是一种类似于反应过渡态的结构。然后，可以将TSA与固体支持物或可识别标签联系起来，并使用该TSA从多种不同的潜在催化剂的混合物中选择最佳催化剂，这些催化剂是通过面向多样性的合成以化学或生物方式产生的。这种方法可以快速筛选不同化合物的库。它不需要太多的合成努力，并且可以同时研究各种催化因素。因此，该方法可能会产生一种有效的催化剂，这是我们目前的知识无法设计的。使用这种方法开发和研究了许多催化抗体。

过渡态类似物选择方法的一个问题是催化活性不是筛选标准。TSA不一定代表真正的过渡态，因此通过筛选获得的催化剂可能只是TSA的最佳受体，但不一定是最佳催化剂。为了规避这个问题，需要直接快速地测量催化活性。为了开发高通量屏幕，可以设计底物以在反应时改变颜色或释放荧光产物。例如，Crabtree及其同事利用这种方法筛选烯烃和亚胺的氢化基化催化剂。不幸的是，这种底物的先决条件缩小了研究的反应范围。

与首先生成催化剂库并随后筛选的传统组合合成（如在上述两种方法中）相比，动态组合库方法利用可逆地形成催化剂库的多组分构建块的混合物。在没有模板的情况下，该库由大致相等的不同构建块组合组成。在作为起始材料或TSA的模板存在的情况下，提供与模板最佳结合的组合在热力学上是有利的，因此该组合比其他文库成员更普遍。然后可以通过通过诸如温度、pH、pH、或辐射以产生最佳催化剂。例如，Lehn等人。使用这种方法从一组胺和一组醛创建亚胺抑制剂的动态组合库。一段时间后，通过添加NaBH3CN终止平衡，得到所需的催化剂。

在自然界中，丙酮酸氧化酶使用两种辅因子硫胺素焦磷酸(ThDP)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)来催化丙酮酸转化为乙酰磷酸。首先，ThDP介导丙酮酸的脱羧并生成活性醛作为产物。然后醛被FAD氧化，随后被磷酸盐攻击以产生乙酰磷酸盐。Diederich和他的同事用基于环烷的超分子催化剂模拟了这个系统。该催化剂具有噻唑鎓离子（ThDP的反应性部分）和黄素（FAD的基本核心），它们紧密靠近和靠近底物结合位点。催化循环与自然界几乎相同，只是底物是芳香醛而不是丙酮酸盐。首先，催化剂在其环烷环内结合底物。然后，它使用噻唑鎓离子与底物缩合产生活性醛。该醛被黄素氧化，然后被甲醇攻击以产生甲酯。

进行性酶是催化连续反应而不释放其底物的蛋白质。进行性酶的一个例子是RNA聚合酶，它与DNA链结合并反复催化核苷酸转移，从而有效地合成相应的RNA链。Nolte和同事开发了一种锰卟啉轮烷形式的人工加工酶，它沿着烯烃的长聚合物移动并催化多轮烯烃环氧化。卟啉中的锰(III)离子是分子的催化中心，能够在氧供体和活化配体的存在下进行环氧化。使用小配体（例如吡啶）从轮烷的空腔内结合锰，环氧化发生在催化剂外部。然而，对于不适合空腔内部的大体积配体（例如叔丁基吡啶），环氧化发生在催化剂内部。

Raymond和同事开发了一种超分子主体M4L6（每个配合物有4个镓离子和6个配体），它通过水溶液中的金属-配体相互作用自组装。该容器分子是聚阴离子的，因此其四面体形空腔能够封装和稳定阳离子分子。因此，包封的分子可以很容易地质子化，因为质子化产生的碳正离子被周围的阴离子稳定。Raymond利用这一特性进行酸催化的Nazarov环化。该催化剂将反应加速超过一百万倍，使其成为迄今为止最有效的超分子催化剂。有人提出，如此高的催化活性不仅来自封装底物的碱性增加，还来自稳定环化过渡态的收缩结合。不幸的是，这种催化剂存在产物抑制问题。为了绕过这个问题，环化反应的产物可以与亲二烯体反应，将其转化为不再适合催化剂腔体的Diels-Alder加合物。在这种情况下，超分子宿主最初的设计目的是简单地捕获阳离子客体。大约十年后，它被用作纳扎罗夫环化的催化剂。

Fujita和同事发现了一种自组装M6L4（每个配合物中有6个钯离子和4个配体）超分子容器，可以通过添加xxx手性助剂将其增强为手性超分子。在这种情况下，辅助二乙基二氨基环己烷不会直接激活催化位点，而是会引起三嗪平面的轻微变形，从而在容器分子内产生手性空腔。然后，该容器可用于不对称催化马来酰亚胺和惰性芳族化合物荧蒽的[2+2]光加成反应，此前尚未证明它们会发生热或光化学周环反应。该催化剂产生40%的对映体过量。

受具有深活性位点口袋的酶的启发，List及其同事设计并构建了一组受限的布朗斯台德酸，该酸具有基于C2对称双（联萘基）亚氨基二磷酸的空间要求极高的手性口袋。在手性微环境中，催化剂具有几何固定的双功能活性位点，可同时激活底物的亲电部分和亲核部分。该催化剂能够以高对映体过量形成立体选择性螺缩醛，适用于各种底物。

超分子容器不仅在催化方面有应用，而且在相反方面也有应用，即抑制。容器分子可以封装客体分子，从而使客体不反应。抑制机制可能是底物与试剂完全分离，或者容器分子使反应的过渡态不稳定。Nitschke及其同事发明了一种自组装M4L6超分子宿主，该宿主具有可以封装白磷的四面体疏水腔。与空气接触时会自燃的自燃磷在空腔内呈现为空气稳定状态。即使空腔中的孔大到足以让氧分子进入，但燃烧的过渡态太大而无法容纳在小笼形空腔内。

超分子化学自诞生以来的几十年后，在实际催化中的应用仍然难以捉摸。超分子催化尚未在工业化学或合成方法学领域做出重大贡献。以下是与该领域相关的一些问题。

在许多设计用于与Diels-Alder等双分子加成反应一起工作的超分子催化系统中，反应产物与超分子主体的结合比两种底物更强，因此导致产物的抑制。因此，这些催化剂的周转数为1，并不是真正的催化。完全转化需要化学计量量的催化剂。

大多数超分子催化剂都是从刚性构建块开发的，因为在构建所需形状和将官能团放置在设计者想要的位置方面，刚性块没有柔性部件复杂。然而，由于刚性，与过渡态的轻微失配不可避免地导致稳定性差，从而导致催化能力差。在自然界中，酶是灵活的并且可以改变它们的结构以比它们的天然形式更好地结合过渡态。

大型复杂催化剂的合成既费时又费资源。与设计的意外偏差可能是灾难性的。一旦发现了一种催化剂，为了进一步调整而进行的修改可能在综合上具有很大的挑战性，以至于研究不良催化剂比改进它更容易。