细胞因子

细胞因子是一类广泛而松散的小蛋白（~5–25kDa），在细胞信号传导中很重要。细胞因子是多肽，不能穿过细胞的脂质双层进入细胞质。细胞因子已被证明作为免疫调节剂参与自分泌、旁分泌和内分泌信号传导。它们与激素的明确区别仍然是正在进行的研究的一部分。

细胞因子包括趋化因子、干扰素、白介素、淋巴因子和肿瘤坏死因子，但通常不包括激素或生长因子（尽管术语中有一些重叠）。细胞因子由多种细胞产生，包括免疫细胞，如巨噬细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞和肥大细胞，以及内皮细胞、成纤维细胞和各种基质细胞；给定的细胞因子可能由不止一种类型的细胞产生。它们通过细胞表面受体起作用，在免疫系统中尤为重要；细胞因子调节体液和基于细胞的免疫反应之间的平衡，它们调节特定细胞群的成熟、生长和反应性。一些细胞因子以复杂的方式增强或抑制其他细胞因子的作用。它们与激素不同，激素也是重要的细胞信号分子。激素以较高浓度循环，并且往往由特定种类的细胞产生。细胞因子对健康和疾病很重要，特别是在宿主对感染、炎症的免疫反应中、创伤、败血症、癌症和生殖。

1969年，DudleyDumonde提出“淋巴因子”一词来描述淋巴细胞分泌的蛋白质，后来，在培养物中来源于巨噬细胞和单核细胞的蛋白质被称为“单核因子”。1974年，病理学家StanleyCohen,MD（不要与诺贝尔奖获得者混淆）发表了一篇文章，描述了MIF在病毒感染的尿囊膜和肾细胞中的产生，表明其产生不仅限于免疫细胞。这导致他提出了细胞因子一词。Ogawa描述了早期作用的生长因子、中间作用的生长因子和晚期作用的生长因子。

经典的激素在水溶液中以纳摩尔(10-9M)浓度循环，通常变化小于一个数量级。相比之下，一些细胞因子（如IL-6）以皮摩尔（10-12M）浓度循环，在创伤或感染期间可增加高达1,000倍。细胞因子细胞来源的广泛分布可能是将它们与激素区分开来的一个特征。几乎所有有核细胞，尤其是内皮细胞/上皮细胞和常驻巨噬细胞（许多靠近与外部环境的界面）都是有效的IL-1、IL-6和TNF-α。相比之下，经典的激素，如胰岛素，是从胰腺等离散腺体分泌的。当前的术语是指细胞因子作为免疫调节剂。

难以区分细胞因子和激素的一个促成因素是细胞因子的一些免疫调节作用是全身性的（即，影响整个生物体）而不是局部的。例如，为了准确地使用激素术语，细胞因子在本质上可能是自分泌或旁分泌，而趋化性、趋化作用和内分泌则是热原。本质上，细胞因子并不局限于它们作为分子的免疫调节状态。

根据推测的功能、分泌细胞或作用靶点，细胞因子已被分类为淋巴因子、白细胞介素和趋化因子。因为细胞因子的特点是相当多的冗余和多效性，所以这种区别，允许例外，已经过时了。

• 白细胞介素一词最初被研究人员用于那些假定目标主要是白细胞（白细胞）的细胞因子。它现在主要用于指定较新的细胞因子分子，并且与它们的假定功能几乎没有关系。其中绝大多数是由T辅助细胞产生的。
• 淋巴因子：由淋巴细胞产生
• 单核因子：仅由单核细胞产生
• 干扰素：参与抗病毒反应
• 集落刺激因子：支持细胞在半固体培养基中的生长
• 趋化因子：介导细胞之间的化学吸引（趋化性）。

结构同质性已经能够部分区分没有表现出相当程度冗余的细胞因子，因此它们可以分为四种类型：

• 四-α-螺旋束家族（InterPro：IPR009079）：成员细胞因子具有具有四个α-螺旋束的三维结构。这个家族又分为三个子家族：
  1. IL-2亚家族。这是xxx的家庭。它含有几种非免疫细胞因子，包括促红细胞生成素(EPO)和血小板生成素(TPO)。它们可以按拓扑结构分为长链和短链细胞因子。一些成员共享共同的γ链作为其受体的一部分。
  2. 干扰素(IFN)亚家族。
  3. IL-10亚家族。
• IL-1家族，主要包括IL-1和IL-18。
• 半胱氨酸结细胞因子(IPR029034)包括转化生长因子β超家族的成员，包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。
• IL-17家族尚未完全表征，但其成员细胞因子在促进T细胞增殖方面具有特定作用，从而导致细胞毒性作用。

证明在结构生物学以外的临床和实验实践中更有用的分类将免疫细胞因子分为增强细胞免疫反应的细胞因子1型（TNFα、IFN-γ等）和增强抗体反应的细胞因子2型（TGF-β、IL-4、IL-10、IL-13等）。关注的一个关键焦点是，这两个亚组之一中的细胞因子倾向于抑制另一个亚组中的细胞因子的影响。这种趋势的失调正在深入研究，因为它可能在自身免疫性疾病的发病机制中发挥作用。几种炎症细胞因子是由氧化应激诱导的.细胞因子本身会触发其他细胞因子的释放并导致氧化应激增加，这使得它们在慢性炎症以及其他免疫反应中很重要，例如发烧和肝脏的急性期蛋白（IL-1、6、12、IFN-a）。细胞因子也在抗炎途径中发挥作用，并且是炎症或周围神经损伤引起的病理性疼痛的一种可能的治疗方法。有调节这一途径的促炎和抗炎细胞因子。

近年来，细胞因子受体比细胞因子本身更需要研究人员的关注，部分原因是它们的显着特征，部分原因是细胞因子受体的缺乏现在与某些使人衰弱的免疫缺陷状态直接相关。在这方面，也因为细胞因子的冗余和多形性实际上是它们同源受体的结果，许多权威认为细胞因子受体的分类在临床和实验上更有用。

因此，已尝试基于其三维结构对细胞因子受体进行分类。这种分类虽然看似繁琐，但为有吸引力的药物治疗靶点提供了几个独特的视角。

• 免疫球蛋白（Ig）超家族，普遍存在于脊椎动物身体的多个细胞和组织中，与免疫球蛋白（抗体）、细胞粘附分子甚至某些细胞因子具有结构同源性。示例：IL-1受体类型。
• 造血生长因子（1型）家族，其成员在其细胞外氨基酸结构域中具有某些保守基序。IL-2受体属于该链，其γ链（常见于其他几种细胞因子）缺乏直接导致严重联合免疫缺陷(X-SCID)的x连锁形式。
• 干扰素（2型）家族，其成员是IFNβ和γ的受体。
• 肿瘤坏死因子(TNF)（3型）家族，其成员共享一个富含半胱氨酸的共同细胞外结合结构域，除了家族命名的配体外，还包括其他几种非细胞因子配体，如CD40、CD27和CD30。
• 七跨膜螺旋家族，动物界普遍存在的受体类型。所有G蛋白偶联受体（用于激素和神经递质）都属于这个家族。趋化因子受体，其中两种充当HIV的结合蛋白（CD4和CCR5），也属于这个家族。
• 白细胞介素17受体(IL-17R)家族，与任何其他细胞因子受体家族几乎没有同源性。该家族成员之间保守的结构基序包括：细胞外纤连蛋白III样结构域、跨膜结构域和细胞质SERIF结构域。该家族的已知成员如下：IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL17RD和IL-17RE。

每个细胞因子都有一个匹配的细胞表面受体。随后的细胞内信号级联会改变细胞功能。这可能包括几个基因及其转录因子的上调和/或下调，导致其他细胞因子的产生，其他分子的表面受体数量增加，或通过反馈抑制抑制它们自身的作用.特定细胞因子对给定细胞的作用取决于细胞因子、其细胞外丰度、细胞表面互补受体的存在和丰度以及受体结合激活的下游信号；最后两个因素可能因细胞类型而异。细胞因子的特点是相当多的冗余，因为许多细胞因子似乎具有相似的功能。与抗体结合的细胞因子比单独的细胞因子具有更强的免疫作用，这似乎是一个悖论。这可能导致较低的治疗剂量。

已经表明，炎性细胞因子通过上调单核细胞上的PD-1水平导致IL-10依赖性抑制T细胞扩增和功能，这导致单核细胞在结合PD-10后产生IL-10。1由PD-L提供。对细胞因子的不良反应以注射部位的局部炎症和/或溃疡为特征。偶尔会在更广泛的丘疹爆发中看到这种反应。

细胞因子通常参与胚胎发育过程中的几个发育过程。细胞因子对于抵抗感染和其他免疫反应至关重要。然而，它们在炎症、创伤、败血症、和出血性中风中会变得失调和病理。老年人群中细胞因子分泌失调会导致炎症，并使这些人更容易患上与年龄相关的疾病，如神经退行性疾病和糖尿病。

细胞因子的不利影响与许多疾病状态和病症有关，从精神分裂症、重度抑郁症和阿尔茨海默病到癌症。T调节细胞（Tregs）和相关细胞因子有效参与肿瘤免疫逃逸的过程，并在功能上抑制针对肿瘤的免疫反应。Forkheadboxprotein3(Foxp3)作为转录因子是Treg细胞的重要分子标记。Foxp3多态性（rs3761548）可能与胃癌等癌症进展有关通过影响Tregs功能和免疫调节细胞因子如IL-10、IL-35和TGF-β的分泌。正常组织完整性通过粘附分子和分泌细胞因子介导的不同细胞类型之间的反馈相互作用来保持；癌症中正常反馈机制的破坏会威胁组织完整性。

细胞因子的过度分泌会引发危险的细胞因子风暴综合征。细胞因子风暴可能是TGN1412临床试验期间严重不良事件的原因。细胞因子风暴也被怀疑是1918年“西班牙流感”大流行的主要死因。具有健康免疫系统的人更倾向于死亡，因为他们能够产生更强的免疫反应，细胞因子水平显着增加。另一个细胞因子风暴的例子见于急性胰腺炎。细胞因子是不可或缺的，涉及级联反应的各个角度，导致全身炎症反应综合征和多器官衰竭与这种腹内灾难有关。在COVID-19大流行中，一些因COVID-19导致的死亡可归因于细胞因子释放风暴。目前的数据表明，细胞因子风暴可能是COVID-19感染中广泛的肺组织损伤和凝血功能障碍的根源。

使用重组DNA技术，一些细胞因子已被开发成蛋白质治疗剂。截至2014年用作药物的重组细胞因子包括：

• 骨形态发生蛋白(BMP)，用于治疗骨相关疾病
• 促红细胞生成素(EPO)，用于治疗贫血
• 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，用于治疗癌症患者的中性粒细胞减少症
• 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，用于治疗癌症患者的中性粒细胞减少症和真菌感染
• 干扰素α，用于治疗丙型肝炎和多发性硬化症
• 干扰素β，用于治疗多发性硬化症
• 白细胞介素2(IL-2)，用于治疗癌症。
• 白细胞介素11(IL-11)，用于治疗癌症患者的血小板减少症。
• 干扰素γ用于治疗慢性肉芽肿病和骨硬化症