超氧化物歧化酶

镍——原核。它具有由右手4螺旋束构成的六聚体（6拷贝）结构，每个螺旋束都包含螯合Ni离子的N端钩。Ni-hook包含His-Cys-XX-Pro-Cys-Gly-X-Tyr基序；它提供了对金属结合和催化至关重要的大部分相互作用，因此可能是NiSOD的诊断方法。

在高等植物中，SOD同工酶已定位于不同的细胞区室。Mn-SOD存在于线粒体和过氧化物酶体中。Fe-SOD主要存在于叶绿体中，但也存在于过氧化物酶体中，而CuZn-SOD已定位于胞质溶胶、叶绿体、过氧化物酶体和质外体中。

三种形式的超氧化物歧化酶存在于人类、所有其他哺乳动物和大多数脊索动物中。SOD1位于细胞质中，SOD2位于线粒体中，SOD3位于细胞外。xxx个是二聚体（由两个单元组成），而其他的是四聚体（四个亚基）。SOD1和SOD3含有铜和锌，而线粒体酶SOD2在其反应中心含有锰。这些基因分别位于染色体21、6和4（21q22.1、6q25.3和4p15.3-p15.1）。

在高等植物中，超氧化物歧化酶(SOD)充当抗氧化剂并保护细胞成分不被活性氧(ROS)氧化。ROS可能由于干旱、损伤、除草剂和杀虫剂、臭氧、植物代谢活动、营养缺乏、光抑制、地表温度和地下温度、有毒金属以及紫外线或伽马射线而形成。具体来说，当分子O2吸收从电子传输链的化合物释放的激发电子时，它会被还原为O-2（一种称为超氧化物的ROS）。已知超氧化物会使酶变性、氧化脂质和片段DNA。SOD催化超氧化物(O-2)产生O2和H2O2，​​从而减少有害反应物。

当适应增加的氧化应激水平时，SOD浓度通常会随着应激条件的程度而增加。整个植物中不同形式的SOD的分隔使它们非常有效地抵消压力。植物中存在三种众所周知和研究过的SOD金属辅酶。首先，FeSOD由两种物质组成，一种同二聚体（含1-2gFe）和一种四聚体（含2-4gFe）。它们被认为是最古老的SOD金属酶，存在于原核生物和真核生物中。FeSODs最丰富地存在于植物叶绿体中，它们是原生的。其次，MnSOD由同二聚体和同四聚体组成，每个亚基都含有一个Mn(III)原子。它们主要存在于线粒体和过氧化物酶体中。第三，Cu-ZnSODs的电学性质与其他两类非常不同。这些都集中在叶绿体、胞质溶胶，在某些情况下还有细胞外空间。请注意，当定位在叶绿体中时，Cu-ZnSOD提供的保护低于FeSOD。

人类白细胞使用NADPH氧化酶等酶来产生超氧化物和其他活性氧来杀死细菌。在感染期间，一些细菌（例如，假马氏伯克霍尔德氏菌）因此会产生超氧化物歧化酶来保护自己免于被杀死。

SOD胜过超氧化物的破坏性反应，从而保护细胞免受超氧化物毒性。超氧化物与非自由基的反应是自旋禁止的。在生物系统中，这意味着它的主要反应是与自身（歧化）或与其他生物自由基如一氧化氮(NO)或与过渡系列金属发生反应。超氧阴离子自由基(O-2)自发地迅速歧化为O2和过氧化氢(H2O2)（在pH7下约为105M-1s-1）。SOD是必要的，因为超氧化物会与敏感和关键的细胞目标发生反应。例如，它与NO自由基反应，生成有毒的过氧亚硝酸盐。

因为超氧化物的未催化歧化反应需要两个超氧化物分子相互反应，所以歧化速率相对于初始超氧化物浓度是二级的。因此，超氧化物的半衰期虽然在高浓度下非常短（例如，在0.1mM下为0.05秒），但在低浓度下（例如，在0.1nM下为14小时）实际上相当长。相反，就超氧化物浓度而言，超氧化物与SOD的反应是一级反应。此外，超氧化物歧化酶具有任何已知酶（~7x109M-1s-1）中xxx的kcat/KM（催化效率的近似值），该反应仅受其自身与超氧化物之间碰撞频率的限制。也就是说，反应速率是扩散受限的。

超氧化物歧化酶的高效率似乎是必要的：即使在细胞内高浓度SOD达到的亚纳摩尔浓度下，超氧化物也会使柠檬酸循环酶乌头酸酶失活，会毒害能量代谢，并释放潜在的有毒铁。乌头酸酶是代谢途径中的几种含铁硫（脱）水合酶之一，被超氧化物灭活。

SOD1是一种极其稳定的蛋白质。在全息形式（铜和锌结合）中，熔点>90°C。在apo形式（无铜或锌结合）中，熔点约为60°C。通过差示扫描量热法(DSC)，holoSOD1通过两种状态展开：从二聚体到两个展开的单体。在化学变性实验中，holoSOD1通过观察折叠单体中间体的三态机制展开。

超氧化物是细胞中主要的活性氧物质之一。因此，SOD起着关键的抗氧化作用。SOD的生理重要性通过基因工程缺乏这些酶的小鼠中明显的严重病理来说明。缺乏SOD2的小鼠在出生后数天死于大量氧化应激。缺乏SOD1的小鼠会出现多种疾病，包括肝细胞癌、与年龄相关的肌肉质量损失加速、白内障发病率较早和寿命缩短。缺乏SOD3的小鼠没有表现出任何明显的缺陷并表现出正常的寿命，尽管它们对高氧损伤更敏感。敲除老鼠任何SOD酶都对产生超氧化物的化合物（例如百草枯和敌草快（除草剂））的致死作用更敏感。

缺乏SOD1的果蝇寿命显着缩短，而缺乏SOD2的果蝇则在出生前死亡。果蝇神经系统和肌肉中SOD1和SOD2的消耗与寿命缩短有关。神经元和肌肉ROS的积累似乎会导致与年龄相关的损伤。当诱导线粒体SOD2过表达时，成年果蝇的寿命会延长。

在黑园蚁（Lasiusniger）中，蚁后的寿命比工蚁长一个数量级，尽管它们之间没有系统的核苷酸序列差异。SOD3基因被发现在蚁后与工蚁的大脑中差异xxx。这一发现提出了抗氧化功能在调节寿命中发挥重要作用的可能性。

蠕虫C.elegans中的SOD敲除不会造成重大的生理干扰。然而，超氧化物/过氧化氢酶模拟物可以延长秀丽隐杆线虫的寿命，这表明氧化应激是衰老速度的主要决定因素。

SOD1中的敲除或无效突变对出芽酵母酿酒酵母的有氧生长非常有害，并导致双氧后寿命显着缩短。在野生型酿酒酵母中，DNA损伤率随年龄增加3倍，但在SOD1或SOD2基因缺失的突变体中超过5倍。在这些突变菌株中，活性氧水平随着年龄的增长而增加，并显示出与DNA损伤随年龄增加的模式相似的模式。因此，似乎超氧化物歧化酶在衰老过程中保持基因组完整性方面发挥着重要作用在S.cerevisiae.SOD2敲除或无效突变除了会降低双氧后寿命外，还会导致呼吸碳源的生长抑制。

在裂殖酵母粟酒裂殖酵母中，线粒体超氧化物歧化酶SOD2的缺乏会加速衰老。

已经产生了几种原核SOD无效突变体，包括大肠杆菌。周质CuZnSOD的丧失导致毒力丧失，可能是新抗生素的一个有吸引力的目标。

xxx种SOD酶(SOD1)的突变可导致家族性肌萎缩侧索硬化症（ALS，一种运动神经元疾病）。美国最常见的突变是A4V，而研究最深入的是G93A。SOD的其他两种同种型与许多人类疾病无关，然而，在小鼠中，SOD2的失活导致围产期致死率，而SOD1的失活导致肝细胞癌。SOD1突变可导致家族性ALS（多项证据还表明，在细胞应激条件下，野生型SOD1与很大一部分散发性ALS病例有关，占ALS患者的90%。），通过目前的机制不理解，但不是由于酶活性丧失或SOD1蛋白构象稳定性降低。SOD1的过度表达与唐氏综合症中的神经疾病有关。在地中海贫血患者中，SOD作为一种补偿机制会增加。然而，在慢性阶段，SOD似乎不足，并且由于氧化剂-抗氧化剂的大量反应破坏蛋白质而趋于减少。

在小鼠中，细胞外超氧化物歧化酶(SOD3,ecSOD)有助于高血压的发展。SOD3活性降低与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或慢性阻塞性肺病(COPD)等肺部疾病有关。

发育中胎儿的神经嵴细胞中也不表达超氧化物歧化酶。因此，高水平的自由基会对它们造成损害并诱发畸形（神经管缺陷）。

SOD具有强大的抗炎活性。例如，SOD是一种高效的结肠炎慢性炎症的实验性治疗方法。SOD处理可减少活性氧的产生和氧化应激，从而抑制内皮活化。因此，此类抗氧化剂可能是治疗炎症性肠病的重要新疗法。

同样，SOD具有多种药理活性。例如，它改善了啮齿动物中顺铂诱导的肾毒性。作为具有药理活性的纯化牛肝超氧化物歧化酶Orgotein或onsein，它对治疗男性泌尿道炎症也很有效。有一段时间，牛肝SOD甚至在几个欧洲国家都获得了监管部门的批准。由于对朊病毒病的担忧，这被打断了。

一种SOD模拟剂TEMPOL目前正处于辐射防护和预防辐射诱发性皮炎的临床试验中。TEMPOL和类似的SOD模拟氮氧化物在涉及氧化应激的疾病中表现出多种作用。

SOD可以减少自由基对皮肤的损伤——例如，减少乳腺癌放疗后的纤维化。然而，此类研究必须被视为试探性的，因为研究中没有足够的对照，包括缺乏随机化、双盲或安慰剂。已知超氧化物歧化酶可以逆转纤维化，可能是通过肌成纤维细胞去分化回成纤维细胞。

SOD是从海洋浮游植物、牛肝、辣根、哈密瓜和某些细菌中商业获得的。出于治疗目的，通常局部注射SOD。没有证据表明摄入未受保护的SOD或富含SOD的食物会产生任何生理影响，因为所有摄入的SOD在被吸收之前都会分解成氨基酸。然而，至少在理论上，摄入与小麦蛋白结合的SOD可以提高其治疗活性。