pi堆积

在化学中，pi堆积（也称为π-π堆积）是指芳香环的pi键之间假定的有吸引力的非共价相互作用（轨道重叠）。然而，这是对这种现象的误导性描述，因为芳环的直接堆叠（三明治相互作用）是静电排斥的。更常见的是（见右图）交错堆叠（平行位移）或pi-teeing（垂直T形）相互作用，两者都具有静电吸引力。蛋白质中的氨基酸残基是交错堆叠，然后是垂直方向。夹层方向相对少见。Pi堆积是排斥的，因为它将来自一个环的带有部分负电荷的碳原子放在来自第二个环的其他带部分负电荷的碳原子的顶部，并且将带有部分正电荷的氢原子放在同样带有部分正电荷的其他氢原子的顶部。在交错堆叠中，两个芳环中的一个侧向偏移，使得xxx个环中带有部分负电荷的碳原子位于第二个环中带有部分正电荷的氢原子上方，从而使静电相互作用变得有吸引力。同样，两个环相互垂直取向的pi-teeing相互作用具有静电吸引力，因为它将部分带正电的氢原子置于部分带负电的碳原子附近。芳香环之间的这些交错堆叠和π-teeing相互作用对于DNA和RNA分子内的核碱基堆叠、蛋白质折叠、模板指导合成、材料科学和分子识别非常重要。尽管在科学文献中广泛使用术语pistacking，但它的使用没有理论依据。

苯二聚体是研究pi堆积的原型系统，在气相中被实验性束缚为8-12kJ/mol（2-3kcal/mol），质心之间的距离为4.96ÅT形二聚体。较小的结合能使得苯二聚体难以进行实验研究，而且二聚体本身仅在低温下稳定且容易成簇。其他反对pi堆积的证据来自X射线晶体结构测定。在许多简单芳香族化合物的晶体结构中可以观察到垂直和偏移平行构型。在蛋白质数据库中对高分辨率X射线蛋白质晶体结构的调查中观察到类似的偏移平行或垂直几何形状。对芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸和色氨酸的分析表明，这些侧链的二聚体在大于平均范德华半径的距离处具有许多可能的稳定相互作用。

苯二聚体的优选几何形状已通过MP2-R12/A计算和非常大的平衡校正的aug-cc-PVTZ基组在高水平的理论中建模。两个最稳定的构象是平行位移和T形，它们基本上是等能的。相比之下，三明治结构最大化了pi系统的重叠，从而破坏了交互的稳定性。三明治配置代表一个充满活力的鞍点，这与这种配置在X射线晶体数据中的相对稀有性一致。苯二聚体的这三种几何构型的相对结合能可以通过四极/四极和伦敦色散力的平衡来解释。虽然苯没有偶极矩，但它有很强的四极矩。局部C-H偶极子意味着环中的原子带有正电荷，相应的负电荷代表环上方和下方的电子云。由于氟的电负性，六氟苯的四极矩反转。夹心结构中的苯二聚体被伦敦色散力稳定，但被排斥的四极/四极相互作用不稳定。通过抵消其中一个苯环，平行置换的构型减少了这些排斥相互作用并稳定下来。芳环的大极化率导致分散的相互作用作为堆积效应的主要贡献。这些在核碱基的相互作用中起主要作用，例如在DNA中。T形结构具有良好的四极/四极相互作用，因为一个苯环的正四极与另一个苯环的负四极相互作用。在这种配置中苯环相距最远，因此有利的四极/四极相互作用明显补偿了分散力的减弱。

微调pi堆叠相互作用的能力将在许多合成工作中很有用。一个例子是增加小分子抑制剂与含有芳香族残基的酶袋的结合亲和力。杂原子和取代基对pi堆积相互作用的影响难以建模且存在争议。

Hunter和Sanders提出了取代基在pi堆积相互作用中的作用的早期模型。他们使用基于sigma和pi原子电荷、相对取向和范德华相互作用的简单数学模型来定性地确定静电在取代基效应中占主导地位。根据他们的模型，吸电子基团减少了芳环的负四极，从而有利于平行置换和夹心构象。相比之下，给电子基团增加了负四极，这可能会增加具有适当几何形状的T形配置中的相互作用强度。基于这个模型，作者提出了一套管理pi堆叠交互的规则，这些规则在应用更复杂的计算之前一直流行。Hunter-Sanders模型的实验证据由Siegel等人提供。使用一系列取代的顺和反1,8-二邻甲苯基萘。在这些化合物中，由于空间拥挤，芳基以堆叠的几何形状对峙，并且通过核磁共振光谱测量差向异构化的障碍。作者报告说，具有吸电子取代基的芳环具有更高的旋转势垒。对此结果的解释是，这些基团降低了芳环的电子密度，允许更有利的夹心pi堆叠相互作用，因此更高的势垒。换句话说，吸电子基团在基态中导致不太不利的静电相互作用。亨特等人。应用更复杂的化学双突变循环与氢键拉链来解决pi堆叠相互作用中的取代基效应问题。该技术已被用于研究多种非共价相互作用。单突变，在这种情况下改变芳环上的取代基，会导致二次效应，例如氢键强度的变化。双突变量化了这些二次相互作用，因此即使是微弱的感兴趣的相互作用也可以从阵列中分离出来。他们的结果表明，更多的吸电子取代基具有更少的排斥pi堆积相互作用。相应地，这种趋势与五氟苯的相互作用完全相反，五氟苯的四极矩与苯的量级相等但符号相反。这些发现为亨特-桑德斯模型提供了直接证据。然而，使用双突变方法测量的堆叠相互作用非常小，作者指出这些值可能无法转移到其他系统。在后续研究中，Hunter等人。验证了xxx个近似值，即双突变循环中相互作用的芳环的相互作用能受静电效应支配。然而，作者指出，与下面讨论的环取代基的直接相互作用也做出了重要贡献。事实上，这两个因素的相互作用可能导致pi堆积相互作用的复杂的取代基和几何依赖行为。

Hunter-Sanders模型受到了许多研究小组的批评，他们提供了相互矛盾的实验和计算证据，证明pi堆叠相互作用主要不受静电效应的控制。Rashkin和Waters报道了针对静电取代基效应的最明确的实验证据。他们使用以平行置换构象堆叠的间位和对位取代的N-苄基-2-(2-氟苯基)-溴化吡啶作为pi堆叠相互作用的模型系统。在他们的系统中，亚甲基接头阻止了有利的T形相互作用。与之前的模型一样，π堆积相互作用的相对强度通过NMR测量为围绕联芳基键的旋转速率，因为π堆积相互作用在过渡态中被破坏。对位取代环具有小的旋转势垒，随着吸电子基团的增加而增加，这与先前的发现一致。然而，尽管芳环中的电子密度几乎相同，但间位取代环的旋转势垒要大得多。作者将这种差异解释为一个环的氢原子边缘与另一个环上的电负性取代基的直接相互作用。这一说法得到了所讨论质子的化学位移数据的支持。对pi堆叠中因素的相对贡献的许多详细分析已通过计算得到证实。Sherill和Sinnokrot使用高级理论报告了一个令人惊讶的发现，即所有取代的苯二聚体在三明治结构中比苯二聚体具有更有利的结合相互作用。Sherill小组后来的计算工作表明，三明治结构的取代基效应是相加的，这表明色散力和取代基之间的直接相互作用的强烈影响。注意到T形构型中取代苯之间的相互作用更复杂。最后，Houk和Wheeler还为直接交互在pi堆叠中的重要性提供了令人信服的计算证据。在他们对三明治构象的取代苯二聚体的分析中，他们能够使用一个非常简单的模型来概括他们的发现，其中取代苯Ph-X被H-X取代。值得注意的是，这种粗略的模型导致了相对相互作用能的相同趋势，并且与计算的Ph-X值密切相关。这一发现表明苯二聚体中的取代基效应是由于取代基与芳环的直接相互作用，并且不涉及取代苯的π系统。后一点将在下面进行扩展。总之，似乎静电、色散和直接相互作用对pi堆叠相互作用中的取代基效应的相对贡献高度依赖于几何形状和实验设计。在这个问题上缺乏共识可能只是反映了问题的复杂性。

对pi堆积的传统理解涉及p轨道中离域电子之间的四极相互作用。换句话说，这种相互作用的发生需要芳香性。然而，几个小组提供了相反的证据，质疑pi堆积是否是一种独特的现象，或者它是否延伸到其他中性的闭壳分子。在与上述其他实验相同的实验中，Paliwal和合著者从具有两种构象状态的芳基酯构建了分子扭转平衡。折叠状态与T形几何形状具有明确定义的pi堆叠相互作用，而展开状态没有芳基-芳基相互作用。两种构象的核磁共振化学位移是不同的，可用于确定两种状态的比率，这被解释为分子内力的量度。作者报告说，对折叠状态的偏好并不是芳基酯所独有的。例如，环己酯比苯酯更倾向于折叠状态，而叔丁酯比任何芳基酯更倾向于折叠状态。非芳族pi堆积相互作用结果的其他证据包括理论化学中的批判性研究，解释了经验观察的潜在机制。Grimme报告说，由一个或两个环组成的较小二聚体的相互作用能对于芳族和饱和化合物都非常相似。这一发现与生物学特别相关，并表明pi系统对堆叠核碱基等现象的贡献可能被高估了。然而，研究表明，对于大的芳族二聚体，可以看到增加的稳定相互作用。如前所述，这种相互作用能量高度依赖于几何形状。实际上，大的芳族二聚体仅相对于它们在三明治几何形状中的饱和对应物是稳定的，而它们的能量在T形相互作用中是相似的。Bloom和Wheeler采用了一种更直接的方法来模拟芳香性的作用。作者比较了苯与2-甲基萘或其非芳族异构体2-亚甲基-2,3-二氢萘之间的相互作用。后一种化合物提供了一种保留p电子数量的方法，同时消除了离域效应。令人惊讶的是，非芳族化合物与苯的相互作用能更高，这表明pi键定位在pi堆积相互作用中是有利的。作者还考虑了将苯同源分解为乙烯和1,3-丁二烯，并比较了夹层中的苯与这些相互作用。他们的计算表明，苯和同源苯之间的相互作用能在三明治和平行置换构象中都高于苯二聚体，再次突出了局部π键相互作用的有利性。这些结果强烈表明该模型中的pi堆叠相互作用不需要芳香性。即使根据这些证据，Grimme也得出结论说pi堆叠确实存在。然而，他警告说，较小的环，特别是T形构象的环，与它们的饱和对应物的行为没有显着不同，并且该术语应该指定为堆叠构象中的较大环，它们似乎表现出协同pi电子效应。

在buckycatcher中可以找到一个强有力的堆叠演示。这种分子镊子基于两个凹形巴基碗，完美契合一个凸形富勒烯分子。只需蒸发含有这两种化合物的甲苯溶液即可进行络合。在溶液中，基于NMR化学位移的变化测量了8600M-1的缔合常数。Pi堆积在蛋白质晶体结构中很普遍，也有助于小分子和蛋白质之间的相互作用。因此，pi-pi和阳离子-pi相互作用是合理药物设计的重要因素。一个例子是FDA批准的用于治疗阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂他克林。提出他克林与Trp84的吲哚环具有pi堆积相互作用，并且这种相互作用已被用于合理设计新型AChE抑制剂。

甚至已经使用过渡金属对π配位苯基的几种变体进行了测试，以堆叠η6-苯基托烷，使用环戊二烯基和三羰基代替苯。在三羰基的情况下，化合物对其预期配体位点​​的亲和力加倍（假设是由于产生的静电影响更有利于目标）。

π系统是超分子组装中的重要组成部分，因为它们与各种官能团具有多种非共价相互作用。在超分子组装中应用π-π相互作用的一个值得注意的例子是链烷的合成。链烷合成的主要挑战是以受控方式互锁分子。Stoddart及其同事利用富电子苯衍生物和贫电子吡啶环之间的强π-π相互作用开发了一系列系统。[2]通过双(吡啶)(A)、双对亚苯基-34-crown-10(B)和1,4-双(溴甲基)苯(C)反应合成Catanene(图2)。A和B之间的π-π相互作用指导形成互锁的模板中间体，该中间体通过与化合物C的取代反应进一步环化，生成[2]链烷产物。