氢键催化

氢键催化是一种有机催化，它依赖于使用氢键相互作用来加速和控制有机反应。在生物系统中，氢键在许多酶促反应中起着关键作用，无论是在定向底物分子还是降低反应障碍方面。然而，化学家最近才尝试利用氢键进行催化，与路易斯酸催化的研究相比，该领域相对不发达。催化量的氢键供体可以通过多种不同的机制促进反应。在反应过程中，氢键可用于稳定阴离子中间体和过渡态。或者，一些催化剂可以结合小阴离子，从而形成反应性亲电阳离子。酸性更强的供体可以作为一般酸或特定酸，通过质子化激活亲电试剂。一种有效的方法是同时激活反应中的两个伙伴，例如亲核试剂和亲电试剂，称为双功能催化。在所有情况下，催化剂分子与底物的紧密结合也使氢键催化成为一种强大的诱导对映选择性的方法。氢键催化剂通常制造简单，相对稳健，并且可以以高对映体纯度合成。由氢键供体催化的新反应正在以越来越快的速度被发现，包括可用于合成的常见有机反应的不对称变体，例如醛醇加成、Diels-Alder环加成和曼尼希反应。然而，在氢键催化在合成效用方面充分发挥其潜力之前，必须克服几个挑战。当前已知的反应是非常特定于底物的并且通常表现出低速率加速和周转，因此需要高催化剂负载。催化剂往往是通过反复试验发现和优化的，化学家对催化剂结构与反应性之间的关系了解甚少。此外，该领域缺乏对机理的一般理解，而新反应的发现已经xxx超过了这一点。随着未来对结构和机理的更详细研究，氢键催化在实现新的、高效的、选择性的反应和在不对称合成中具有广阔的应用前景方面具有巨大潜力。

许多有用的有机反应涉及通过诸如醛、酰胺或亚胺等官能团的亲核攻击形成四面体中间体。在这些情况下，使用氢键供体的催化是一种有吸引力的策略，因为阴离子四面体中间体是比起始化合物更好的氢键受体。这意味着相对于最初的催化剂-底物复合物，带有更多负电荷的过渡态是稳定的。例如，在典型的酰基取代反应中，起始羰基化合物通过一个、两个或可能更多的氢键与催化剂配位。在亲核试剂的攻击过程中，负电荷在氧上建立，直到达到四面体中间体。因此，由于负电荷增加，形式上的负氧比起始羰基氧参与更强的氢键。在能量上，这具有降低中间态和过渡态的效果，从而加速反应。这种催化模式存在于许多酶的活性位点，例如丝氨酸蛋白酶。在这个例子中，酰胺羰基与两个N-H供体配位。这些旨在促进生物学中羰基反应的多重配位位点被称为氧阴离子空穴。丝氨酸亲核试剂的递送形成四面体中间体，通过增加与氧阴离子空穴的氢键键合来稳定该中间体。许多合成催化剂已经能够成功地利用这种策略来激活各种亲电子试剂。例如，使用手性BINOL催化剂，涉及将烯酮加成到醛中的Morita-Baylis-Hillman反应可以以高对映选择性进行。亲核试剂是一种烯醇化物型物质，由PEt3与烯酮共轭加成产生，并以对映选择性加成与催化剂配位的醛。除羰基外，其他亲电子试剂如亚胺也可成功使用。例如，使用简单的手性硫脲催化剂，芳族亚胺与甲硅烷基乙烯酮缩醛的不对称曼尼希反应可以在近乎定量的转化中以高ee催化。该反应的机理尚未完全阐明，而且该反应具有很强的底物特异性，仅对某些芳香族亲电子试剂有效。这种活化模式的范围是巨大的，不断有关于亲电试剂、亲核试剂和催化剂结构的不同组合的新报道。此外，该策略也成功地催化了涉及氧阴离子中间体的类似反应，例如烯醇化物加成到亚硝基化合物或环氧化物的开环。然而，尽管已知的不同反应数量众多，但对催化模式的一般理解是有限的，并且几乎所有发现的反应都具有极强的底物特异性。

已探索的另一种策略是稳定在过渡态产生部分负电荷的反应。成功应用的例子是最常见的反应，这些反应本质上是近似一致的和周环的。在反应过程中，一个片段产生部分负性，过渡态可以通过接受氢键来稳定。Jacobsen研究小组报告的酯取代烯丙基乙烯基醚的克莱森重排催化是一个示范性的例子。发现手性胍鎓催化剂成功地促进了接近室温的反应，具有高对映选择性。在过渡态期间，与脒鎓催化剂配位的片段由于氧的电负性和吸电子酯基团而表现出部分阴离子特性。这增加了氢键的强度并降低了过渡态能量，从而加速了反应。类似地，当配对物被适当取代时，负电荷会在诸如Diels-Alder反应的环加成反应中产生。作为一个具有代表性的例子，Rawal及其同事开发了一种基于α,α,α,α-四芳基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲醇(TADDOL)的手性催化剂，可催化Diels-Alder反应。在下面的例子中，与高度富电子的二烯和缺电子的二烯体的反应被认为会在烯属片段上产生显着的负电荷，并且过渡态通过增加与TADDOL的氢键（Ar=1-萘基）。

氢键催化剂还可以通过提取和/或配位阴离子（如卤化物）来帮助形成亲电物质来加速反应。尿素和硫脲催化剂是阴离子结合催化中最常见的供体，它们结合卤化物和其他阴离子的能力已在文献中得到充分证实。使用手性阴离子结合催化剂可以产生不对称离子对并诱导显着的立体选择性。建议通过阴离子结合催化进行的xxx个反应是在硫脲催化下羟基内酰胺与TMSCl的Pictet-Spengler型环化。在所提出的机理中，在羟基被氯化物初始取代后，形成了关键离子对。活化的亚胺离子与手性硫脲键合的氯化物紧密结合，分子内环化以高立体选择性进行。不对称离子对也可能在分子间反应中受到攻击。在一个有趣的例子中，烯醇硅烷亲核试剂与氧代碳鎓离子的不对称加成可以通过阴离子结合催化形成氧代碳鎓来实现。从缩醛开始，氯醚与三氯化硼生成并与烯醇硅烷和催化剂反应。氧代碳鎓-硫脲-氯化物络合物的形成机理尚未完全解决。认为在该反应条件下，氯醚可以差向异构化，硫脲可以立体选择性地结合氯化物，形成紧密缔合的离子对。该不对称离子对然后被硅烷攻击以产生烷基化产物。阴离子结合机制的一个显着例子是由Jacobsen的酰胺基硫脲催化剂催化的亚胺氢氰化反应，如下图所示。该反应也是通过计算、光谱、标记和动力学实验研究最广泛的反应之一。虽然考虑了将氰化物直接添加到与催化剂结合的亚胺中，但计算出另一种机制，包括形成由催化剂控制的亚胺-氰化物离子对，其势垒低20kcal/mol。提出的最可能的机制始于催化剂与HNC的结合，HNC与HCN处于平衡状态。然后该复合物使亚胺分子质子化，形成亚胺-氰化物离子对，催化剂结合并稳定氰化物阴离子。亚胺鎓也被认为与催化剂分子上的酰胺羰基相互作用（见下文双功能催化）。然后结合的氰化物阴离子旋转，并通过碳攻击亚胺。研究人员得出结论，尽管通过光谱学观察到亚胺-尿素结合并得到早期动力学实验的支持，但亚胺结合是非循环的，所有证据都指向这种涉及硫脲结合氰化物的机制。

通常很难区分氢键催化和一般酸催化。氢键供体可以具有不同的酸度，从温和的到基本上强的布朗斯台德酸（如磷酸）。查看反应过程中质子转移的程度具有挑战性，并且在大多数反应中尚未彻底研究。然而，强酸催化剂通常与氢键催化剂归为一类，因为它们代表了这个连续体的一个极端，并且它们的催化行为有相似之处。这些反应的活化机制涉及亲电子伙伴的初始质子化。这具有使底物更具亲电性并产生离子对的效果，通过该离子对可以传输立体化学信息。涉及底物几乎完全质子化的不对称催化在芳族醛亚胺与碳亲核试剂的曼尼希反应中是有效的。此外，还报道了呋喃的aza-Friedel-Crafts反应、重氮羰基化合物的酰胺烷基化、醛亚胺的不对称氢膦酰化和转移氢化。手性布朗斯台德酸通常很容易从手性醇（如BINOL）制备，并且由于它们在分子识别研究中已确立的实用性，许多已经出现在文献中。

氢键催化的主要优点之一是能够构建参与多种非共价相互作用以促进反应的催化剂。除了在反应过程中使用氢键供体激活或稳定反应中心外，还可以引入其他官能团，例如路易斯碱、芳烃或添加氢键位点以提供额外的稳定性或影响其他反应性伙伴。例如，催化分支酸的克莱森重排的天然酶分支酸变位酶除了涉及稳定烯醇样片段的氢键外，还具有许多其他相互作用，这是上述阴离子片段稳定策略的一个例子。一个关键的相互作用是通过过渡态的阳离子-π相互作用稳定另一个阳离子烯丙基片段。使用许多额外的氢键有几个推定的目的。多个氢键与酶的稳定性有助于克服结合的熵成本。此外，相互作用有助于将底物保持在反应构象中，酶催化反应的活化熵接近于零，阳离子-π相互作用的使用也已成功应用于与合成催化剂的反应中。阴离子结合和阳离子-π策略的组合可用于实现对映选择性阳离子多环化。在过渡态中，建议硫脲基团结合氯化物，而芳族体系稳定相关的多烯阳离子。为了支持这一点，增加芳环的尺寸会导致产率和立体选择性的提高。对映选择性与芳基的极化率和四极矩密切相关。由于如此大量的催化剂和反应涉及与亲电试剂结合以稳定过渡态，因此许多双功能催化剂还存在路易斯碱性氢键受体位点。作为一个有代表性的例子，邓和同事开发了一种能够促进立体选择性迈克尔反应的硫脲胺催化剂。在提出的过渡态中，硫脲N-H供体之一与迈克尔受体配位，并将稳定负电荷的积累。碱性氮孤对充当氢键受体以配位亲核试剂，但在过渡态充当通用碱以促进亲核烯醇化物加成。这种使亲核和亲电伙伴参与反应并将它们稳定在过渡态的基序在双功能催化中非常常见，更多的例子可以在关于硫脲有机催化的文章中找到。使用合成寡肽进行催化的相对较新的策略已经产生了许多成功的催化方法实例。肽具有多个潜在的氢键结合位点，通常不了解它们如何与底物结合或它们如何促进反应。肽具有高度模块化的优点，并且这些催化剂通常以大阵列筛选。以这种方式发现了高度对映选择性的反应，例如下面描述的羟醛反应。由合成肽成功催化的其他转化包括氢氰化、酰化、共轭加成、醛-亚胺偶联、醛醇反应和溴化。尽管过渡态的性质尚不清楚，但在许多例子中，催化剂结构的微小变化会对反应性产生巨大影响。据推测，肽内以及催化剂和底物之间的大量氢键必须相互配合才能满足成功催化的几何要求。除此之外，除了需要测试肽库之外，对催化剂设计和机理的理解还没有取得进展。

催化中使用的氢键供体的类型因反应而异，即使在相似的催化策略中也是如此。虽然通常对特定系统进行广泛研究和优化，但对反应的最佳供体或催化剂结构与反应性之间的关系的一般理解却非常缺乏。合理设计结构以促进具有所需选择性的所需反应尚不切实际。然而，当代氢键催化主要集中在几种类型的系统上，这些系统在实验上似乎在各种情况下都有效。这些被称为特权结构。然而，值得注意的是，其他结构支架和基序也显示出有希望的结果，例如金属配位的氢键供体。

• 脲和硫脲是迄今为止最常见的结构，可以稳定各种带负电荷的中间体，并参与阴离子结合催化。双功能尿素和硫脲催化在文献中很丰富。
• 胍鎓和脒鎓离子是脲和硫脲的结构亲属，可以催化类似的反应，但由于它们的正电荷，它们是更强的供体和更酸性的。胍鎓和脒鎓催化的机理被认为通常涉及底物的部分质子化。
• 二醇催化剂被认为通过单个氢键与底物接合，而另一个羟基参与内部氢键。这些是最早研究的一些氢键催化剂。它们最常用于稳定过渡态的部分阴离子电荷，例如在杂-Diels-Alder反应中与醛亲二烯体配位。
• 磷酸催化剂是最常见的强酸催化剂，通过与碱性底物（例如亚胺）形成手性离子对来发挥作用。

一般来说，供体位点的酸度与供体的强度密切相关。例如，一种常见的策略是在硫脲催化剂上添加吸电子芳基取代基，这可以增加其酸度，从而增加其氢键的强度。然而，目前尚不清楚供体强度如何与所需的反应性相关。重要的是，酸性更强的催化剂不一定更有效。例如，尿素的酸性比硫脲低大约6pKa单位，但尿素在催化反应方面明显更差的说法通常并不正确。此外，不同的取代基对催化剂的影响很少被很好地理解。小的取代基变化可以完全改变反应性或选择性。这方面的一个例子是双功能Strecker反应催化剂的优化研究，它是最早得到充分研究的硫脲催化剂之一。具体来说，改变水杨醛亚胺取代基上的X取代基，发现典型的吸电子或给电子取代基对速率影响不大，但酯类取代基如乙酸酯或新戊酸酯似乎会引起明显的速率加速。鉴于在反应过程中X基团远离反应中心并且电子设备似乎不是原因，这一观察结果难以合理化。一般来说，尽管使用有机催化剂进行电子调谐相对容易，

迄今为止，尽管发现了大量的反应，但在天然产物合成中氢键催化的例子很少。通常，由于需要高要求的催化剂负载和通常极端的底物特异性，氢键催化还没有发展到足以提供比传统方法显着改进的有用的通用反应。在已发表的示例中，氢键催化主要用于开始阶段，以快速获得具有高对映异构体富集的早期中间体。在(+)-yohimbine（一种吲哚生物碱）的Jacobsen合成中，使用吡咯取代的硫脲催化剂的早期对映选择性Pictet-Spengler反应以94%的ee和81%的产率产生了克级数量的产物。合成的其余部分很短，使用还原胺化和分子内Diels-Alder反应。2008年，Takemoto公开了一种简明的(-)-epibatidine合成方法，该合成方法依赖于迈克尔级联，由双功能催化剂催化。在β-硝基苯乙烯初始不对称迈克尔加成后，分子内迈克尔加成提供75%ee的环状酮酯产物。标准官能团操作和分子内环化产生天然产物。

除了全合成之外，氢键催化的潜在有用应用是难以获得的手性小分子的本体合成。一个值得注意的例子是使用硫脲催化合成非天然氨基酸的克级Strecker，该方法在2009年的《自然》杂志上进行了报道。无论是聚合物结合的还是均相的，这种催化剂都来自天然叔亮氨酸，可以催化(4mol%催化剂负载）由二苯甲基胺和HCN水溶液形成Strecker产物。腈水解和脱保护产生纯非天然叔亮氨酸，总产率为84%，ee为99%。

尽管人们对有机催化产生了广泛的兴趣，并且不断发现大量新的催化体系，但对氢键催化领域的机理和催化剂设计的理解进展极为有限。与钯催化偶联反应等更发达的领域相比，氢键催化存在许多尚未成功解决的挑战。

• 营业额：虽然钯催化反应通常在催化剂负载量低于0.1mol%时有效，但氢键催化剂的添加量通常超过10mol%。为了使氢键催化成为一种实用的合成策略，必须克服差速加速的普遍趋势。
• 机理：未来，需要进一步研究氢键催化机理中涉及的精确步骤，这将使化学家能够合理地设计催化策略，以实现更复杂或更有用的转化。相比之下，钯催化交叉偶联的基本步骤在过去几十年中得到了系统和彻底的研究，并在催化范围、控制和反应设计原则方面取得了巨大进步。例如，对氧化加成的深入理解导致芳基氯化物成为实用的偶联伙伴，而对还原消除的深入理解导致了涉及sp3中心的新反应的发展。了解这些基本的催化步骤，合理规划新反应和级联反应的能力在全合成领域非常有用。相比之下，我们缺乏对氢键催化步骤以及如何影响它们的一般、系统的机械理解。迄今为止，详细的机制研究仅限于单个系统，并且他们的发现还没有可证明的预测用途。
• 催化剂：一个相关的挑战是研究如何使用催化剂、结构、构象和电子的变化来合理地影响反应。目标是充分了解如何使用多种合作互动来xxx地加速反应并赋予选择性。理想情况下，合理的催化剂设计最终将取代催化剂家族的筛选，并且构建单元的选择将变得更加系统化。
• 范围：虽然不断发现新的反应，但大多数反应的底物范围极窄，而且范围如此窄的原因往往不为人知。在钯催化领域，机理认识基础建立后，反应范围迅速扩大。了解影响催化每一步的因素，使化学家能够设想和追求高合成效用的新反应，例如CH键活化反应。在氢键催化领域，化学家还没有达到可以轻松系统地定位新型反应性的阶段。在这一点上，反应发现是有用的，但需要更详细的机理研究来实现氢键催化的全部潜力。