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精细化学品

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精细化学品是复杂、单一、纯净的化学物质,在多用途工厂中通过多步批量化学或生物技术工艺以有限的数量生产。它们以严格的规格进行描述,用于化学工业中的进一步加工,售价超过10美元/公斤(参见精细化学品、商品和特种化学品的比较)。精细化学品类别根据附加值(积木、高级中间体或活性成分)或商业交易类型(即标准或独家产品)进行细分。根据严格的规格,精细化学品的产量有限(<1000吨/年)且价格相对较高(>10美元/公斤),主要通过多用途化工厂中的传统有机合成。生物技术工艺正在取得进展。精细化学品用作特种化学品的起始原料,特别是药品、生物制药和农用化学品。生命科学行业的定制制造发挥着重要作用;然而,精细化学品总产量的很大一部分是由大用户内部生产的。该行业是分散的,从小型私营公司延伸到大型多元化化工企业的部门。精细化学品一词用于区分重化学品,1970年代后期以来,精细化工已成为化工行业的重要组成部分。他们的全球总产值850亿美元,在生命科学行业的内部生产(产品的主要消费者)和生产这些产品以供销售的公司之间分配了约60-40。后者既追求供应推动战略,即在内部开发标准产品并普遍提供,又追求需求拉动战略,即由客户确定的产品或服务仅在一个客户/一个供应商的基础上提供。这些产品主要用作专有产品的构建块。xxx精细化工企业的硬件几乎一模一样。工厂和实验室的设计、布局和设备在全球范围内几乎相同。进行的大多数化学反应可以追溯到染料工业时代。许多法规决定了实验室和工厂必须运行的方式,从而有助于统一。

精细化学品的历史

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精细化学品一词早在1908年就已使用。精细化工行业作为一个独特的实体出现可以追溯到1970年代后期,当时组胺H2受体拮抗剂Tagamet(西咪替丁)和Zantac(盐酸雷尼替丁)的巨大成功创造了对用于其制造的先进有机化学品的强烈需求。由于创始者Smith、Kline&French和Glaxo的内部生产能力无法跟上快速增长的需求,两家公司(现合并为GlaxoSmithKline)将部分制造外包给经验丰富的化学公司生产相对复杂的有机分子。瑞士龙沙在药物开发过程中已经提供了早期的中间体乙酰乙酸甲酯,很快成为越来越先进的前体的主要供应商。随后几年,业务发展壮大,Lonza成为xxx家与SKF建立战略合作伙伴关系的精细化工公司。以类似的方式,英国的FineOrganics成为雷尼替丁的硫乙基-N'-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺部分的供应商,雷尼替丁是第二种H2受体拮抗剂,由Glaxo以Zantac销售。其他医药农化企业也陆续效仿,开始外包采购精细化学品。一个例子是意大利的FIS,它与瑞士的罗氏公司合作定制制造苯二氮卓类镇静剂的前体,例如Librium(盐酸氯氮卓)和Valium(地西泮)。需要在多用途而不是专用工厂生产的新药物和农用化学品的日益复杂性和效力,以及最近,生物制药的出现对精细化学品的需求和精细化工行业作为一个独特实体的发展产生了重大影响.多年来,生命科学行业一直将其药物和农用化学品活性成分的自有生产视为核心竞争力。外包仅在特殊情况下使用,例如产能不足、需要危险化学品的工艺或新产品,在这些情况下,成功推出的机会存在不确定性。

精细化学品的产品

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分子结构方面,首先区分低分子量(LMW)和高分子量(HMW)产品。LMW和HMW之间普遍接受的阈值是约700的分子量。LMW精细化学品,也称为小分子,由传统化学合成、微生物(发酵或生物转化)或从植物和动物中提取生产。在现代生命科学产品的生产中,石化产品的全合成占主导地位。高分子量产品,即大分子,主要通过生物技术工艺获得。在LMW中,N-杂环化合物是最重要的一类。在HMW中,它们是肽和蛋白质

小分子

由于芳香族化合物作为生命科学产品的组成部分在很大程度上已被耗尽,如今N-杂环结构占主导地位。它们存在于许多天然产品中,例如叶绿素、血红蛋白维生素生物素、叶酸、烟酸(PP)、吡哆醇(维生素B6)、核黄素(维生素B2)和硫胺素(维生素B1)。在合成生命科学产品中,N-杂环部分广泛用于药物和农用化学品中。因此,β-内酰胺是青霉素和头孢菌素抗生素的结构元素,咪唑既存在于现代除草剂中,例如阿森纳(灭草烟),也存在于药物中,例如抗溃疡剂Tagamet(西咪替丁。见上文)和耐信(奥美拉唑),抗真菌剂达克林(咪康唑)、Fungarest(酮康唑)和Travogen(异康唑)。四唑和四唑烷是沙坦类高血压药物的关键部分,例如坎地沙坦酯(坎地沙坦)、Avapro(厄贝沙坦)、Cozaar(氯沙坦)和代文(缬沙坦)。大量药物和农用化学品以嘧啶为基础,例如维生素B1(硫胺素)、磺胺类抗生素,例如Madribon(磺胺二甲嘧啶)和半个世纪后的磺酰脲类除草剂,例如Eagle(amidosulfuron)和Londax(bensulfuron-甲基)。苯二氮卓类衍生物是突破性中枢神经系统药物的关键结构元素,例如Librium(chlordiazepoxide)和Valium(diazepam)。吡啶衍生物存在于众所周知的敌草快和毒死蜱除草剂以及现代烟碱类杀虫剂中,例如吡虫啉。即使是现代颜料,如二苯基吡唑并吡唑、喹吖啶酮,以及工程塑料,如聚苯并咪唑、聚酰亚胺和三嗪树脂,也表现出N-杂环结构。

大分子

大分子,也称为高分子量(HMW)分子,主要是小分子或氨基酸链的低聚物或聚合物。因此,在制药科学中,肽、蛋白质和寡核苷酸构成了主要类别。肽和蛋白质是通过羧酰胺基团连接在一起的氨基酸的低聚物或缩聚物。两者之间的阈值约为50个氨基酸。由于它们独特的生物学功能,新药发现和开发的一个重要且不断增长的部分集中在这类生物分子上。它们的生物学功能取决于它们组成中不同氨基酸的确切排列或序列。对于肽的合成,四类精细化学品,通常称为肽构建单元(PBBs),是关键,即氨基酸(=起始材料)、受保护的氨基酸、肽片段和肽本身。在此过程中,分子量从大约102增加到104,单价从大约100美元增加到每公斤105美元。然而,总氨基酸产量中只有一小部分用于肽合成。事实上,L-谷氨酸、D、L-蛋氨酸、L-天冬氨酸和L-苯丙氨酸大量用作食品和饲料添加剂。大约50种多肽药物已商业化。构成特定肽的氨基酸数量差异很大。低端是二肽。最重要的具有二肽(L-丙氨酰-L-脯氨酸)部分的药物是α-pril心血管药物,如阿拉普利(lisinopril)、卡托普利(captopril)、酚醛清漆(imidapril)和Renitec(依那普利)。人造甜味剂阿斯巴甜(NL-α-天冬氨酰-L-苯丙氨酸1-甲酯)也是一种二肽。高端有抗凝剂水蛭素,MW≈7000,由65个氨基酸组成。L-蛋氨酸、L-天冬氨酸和L-苯丙氨酸大量用作食品和饲料添加剂。大约50种多肽药物已商业化。构成特定肽的氨基酸数量差异很大。低端是二肽。最重要的具有二肽(L-丙氨酰-L-脯氨酸)部分的药物是α-pril心血管药物,如阿拉普利(lisinopril)、卡托普利(captopril)、酚醛清漆(imidapril)和Renitec(依那普利)。人造甜味剂阿斯巴甜(NL-α-天冬氨酰-L-苯丙氨酸1-甲酯)也是一种二肽。高端有抗凝剂水蛭素,MW≈7000,由65个氨基酸组成。L-蛋氨酸、L-天冬氨酸和L-苯丙氨酸大量用作食品和饲料添加剂。大约50种多肽药物已商业化。构成特定肽的氨基酸数量差异很大。低端是二肽。最重要的具有二肽(L-丙氨酰-L-脯氨酸)部分的药物是α-pril心血管药物,如阿拉普利(lisinopril)、卡托普利(captopril)、酚醛清漆(imidapril)和Renitec(依那普利)。人造甜味剂阿斯巴甜(NL-α-天冬氨酰-L-苯丙氨酸1-甲酯)也是一种二肽。高端有抗凝剂水蛭素,MW≈7000,由65个氨基酸组成。构成特定肽的氨基酸数量差异很大。低端是二肽。最重要的具有二肽(L-丙氨酰-L-脯氨酸)部分的药物是α-pril心血管药物,如阿拉普利(lisinopril)、卡托普利(captopril)、酚醛清漆(imidapril)和Renitec(依那普利)。人造甜味剂阿斯巴甜(NL-α-天冬氨酰-L-苯丙氨酸1-甲酯)也是一种二肽。高端有抗凝剂水蛭素,MW≈7000,由65个氨基酸组成。构成特定肽的氨基酸数量差异很大。低端是二肽。最重要的具有二肽(L-丙氨酰-L-脯氨酸)部分的药物是α-pril心血管药物,如阿拉普利(lisinopril)、卡托普利(captopril)、酚醛清漆(imidapril)和Renitec(依那普利)。人造甜味剂阿斯巴甜(NL-α-天冬氨酰-L-苯丙氨酸1-甲酯)也是一种二肽。高端有抗凝剂水蛭素,MW≈7000,由65个氨基酸组成。人造甜味剂阿斯巴甜(NL-α-天冬氨酰-L-苯丙氨酸1-甲酯)也是一种二肽。高端有抗凝剂水蛭素,MW≈7000,由65个氨基酸组成。人造甜味剂阿斯巴甜(NL-α-天冬氨酰-L-苯丙氨酸1-甲酯)也是一种二肽。高端有抗凝剂水蛭素,MW≈7000,由65个氨基酸组成。除药物外,肽还用于诊断和疫苗。化学合成纯肽的总产量(不包括阿斯巴甜)约为1500公斤,活xxx物(API)水平的销售额接近5亿美元,成品药物水平的销售额分别接近100亿美元。肽药物的大部分生产,也包括xxx代抗艾滋病药物...navirs,外包给了一些专业合同制造商,例如瑞士的巴赫姆;ChenuGTBiochem,中国;中国肽公司,中国;瑞士龙沙和丹麦多肽。蛋白质是非常高分子量(MW>100,000)的有机化合物,由通过肽键连接的氨基酸序列组成。它们对所有活细胞和病毒的结构和功能至关重要,并且是生物化学中研究最活跃的分子之一。它们只能通过先进的生物技术工艺制造;主要是哺乳动物细胞培养。单克隆抗体(mAb)在人造蛋白质中占主导地位。其中大约有十几种被批准为药物。重要的现代产品有EPO(Binocrit、NeoRecormon、促红细胞生成素)、Enbrel(etanercerpt)、Remicade(英夫利昔单抗);美罗华/利妥昔单抗(利妥昔单抗)和赫赛汀(曲妥珠单抗)。聚乙二醇化是在肽和蛋白质药物给药方面向前迈出的一大步。该方法具有以口服代替注射剂和减少剂量,从而降低治疗成本的双重优势。该领域的先驱公司是ProlongPharmaceuticals,它开发了一种聚乙二醇化促红细胞生成素(PEG-EPO)。寡核苷酸是第三类大分子。它们是核苷酸的寡聚体,依次由五碳糖(核糖或脱氧核糖)、含氮碱基(嘧啶或嘌呤)和1-3个磷酸基团组成。最有名的核苷酸代表是辅酶ATP(=三磷酸腺苷),MW507.2。寡核苷酸由天然或化学修饰核苷的受保护亚磷酰胺化学合成。通过遵循称为合成循环的程序,寡核苷酸链组装沿从3'-末端到5'-末端的方向进行。单个合成循环的完成导致向生长链添加一个核苷酸残基。合成寡核苷酸的xxx长度几乎不超过200个核苷酸成分。抗体-药物偶联物(ADC)构成小分子和大分子之间的组合。小分子部分,多达四种不同的API,是高效的细胞毒xxx物。它们与单克隆抗体相关联,这是一种大分子,本身几乎没有治疗价值或没有治疗价值,但对其靶标——癌细胞具有极强的鉴别力。xxx个商业化的ADC是Isis的Fomivirsen和最近的辉瑞(前Wyeth)的Mylotarg(gemtuzumabozogamicin)。处于开发III期的ADC的例子有雅培/伊希斯的Alicaforsen和礼来的Aprinocarsen。

精细化学品技术

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一些关键技术用于精细化学品的生产,包括

  • 化学合成,来自石化原料或天然产物提取物
  • 生物技术,用于小分子生物催化(酶法)、生物合成(发酵),以及用于大分子的细胞培养技术
  • 从动物、微生物或植物中提取;分离和纯化,例如用于生物碱、抗菌剂(尤其是青霉素)和类固醇
  • 蛋白质的水解,尤其是与离子交换色谱结合使用时,例如用于氨基酸

化学合成和生物技术是最常用的;有时也结合使用。

传统化学合成

精细化学品合成的每个步骤都有大量的化学反应工具箱可供使用。在过去的两个世纪里,学术界已经在实验室规模上开发了这些反应,随后适应了工业规模,例如用于制造染料和颜料。描述有机合成方法的最全面的手册是《分子转化方法》。其中描述的26,000种合成方法中约有10%目前以工业规模用于精细化学品生产。胺化、缩合、酯化、Friedel-Crafts、Grignard、卤化(尤其是氯化)和化,分别是还原(催化和化学)在各个公司的网站上最常被提及。光学活性氰醇,环聚合,离子液体,硝酮、寡核苷酸、肽(液相和固相)、电化学反应(例如全氟化)和类固醇合成仅由少数公司推广。除了一些立体特异性反应,特别是生物技术,掌握这些技术并不代表明显的竞争优势。大多数反应可以在标准的多用途工厂中进行。非常通用的有机金属反应(例如,用氢化铝锂、硼酸进行转化)可能需要低至-100°C的温度,这只能在特殊的低温反应装置中实现,要么使用液氮作为冷却剂,要么安装一个低温机组。其他特定于反应的设备,例如用于分离催化剂、臭氧或光气发生器的过滤器,可以购买许多不同的尺寸。安装专用设备一般不是开发新分子工业规模工艺的整个项目的关键路径。自1990年代中期以来,单一对映体精细化学品的商业重要性稳步提高。它们约占现有和开发药物API的一半。在这种情况下,合成手性分子的能力已成为一项重要的能力。使用了两种类型的方法,即使用手性催化剂的对映异构体的物理分离和立体特异性合成。在后者中,酶和合成BINAP(2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘)类型最常用。使用手性催化剂的大批量(>103mtpa)工艺包括香水成分l-薄荷醇和先正达Dual(异丙甲草胺)以及巴斯夫Outlook(dimethenamid-P)除草剂的制造。应用不对称技术的原始药物的例子是阿斯利康(AstraZeneca)sNexium(埃索美拉唑)和默克公司的Januvia(西格列汀)。手性混合物的物理分离和所需对映异构体的纯化可以通过经典的分级结晶(技术含量低,但仍被广泛使用)在标准多用途设备中进行或通过各种类型的色谱分离来实现,例如标准柱、模拟移动床(SMB)或超临界流体(SCF)技术。对于肽,使用了三种主要类型的方法,即化学合成、从天然物质中提取和生物合成。化学合成用于由多达30-40个氨基酸组成的较小肽。一种区分液相和固相合成。在后者中,试剂被掺入反应器或柱中所含的树脂中。合成顺序首先将xxx个氨基酸连接到树脂的反应基团上,然后一个接一个地添加剩余的氨基酸。为了确定完全的选择性,必须预先保护氨基。大多数发育肽都是通过这种方法合成的,这有助于自动化。由于单个合成步骤产生的中间产物无法纯化,有效100%的选择性对于合成更大的肽分子至关重要。即使每个反应步骤的选择性为99%,十肽(30个步骤)的纯度也会降至75%以下。因此,对于工业量的肽,可以使用固相法制备不超过10-15个氨基酸肽。对于实验室数量,最多40个是可能的。为了制备更大的肽,首先生产、纯化单个片段,然后通过液相合成与最终分子结合。因此,为了生产罗氏的抗艾滋病药物Fuzeon(恩夫韦肽),首先通过固相合成制备10-12个氨基酸的三个片段,然后通过液相合成连接在一起。整个35个氨基酸肽的制备需要130多个单独的步骤。微反应器技术(MRT)是工艺强化的一部分,是一种相对较新的工具,正在几所大学以及xxx的精细化工公司(如德国拜耳技术服务公司)开发;科莱恩,瑞士;赢创-德固赛,德国;帝斯曼荷兰;瑞士龙沙;PCAS,法国和Sigma-Aldrich,美国。后者公司在微反应器中生产约50种重达数公斤的精细化学品。从技术的角度来看,MRT,又称连续流反应器,代表了自Perkin&Sons使用搅拌罐反应器以来反应器设计的xxx个突破性发展,当时他们在什么银行建立了工厂。1857年在伦敦的大章克申运河生产紫红色,这是有史以来xxx种合成紫色染料。有关该主题的全面介绍,请参阅微过程工程。在微反应器中进行的反应示例包括芳烃氧化、重氮甲烷转化、格氏、卤化、氢化、xxx和Suzuki偶联。据该领域的专家称,70%的化学反应可以在微反应器中完成,但只有10-15%的化学反应在经济上是合理的。除了一些立体特异性反应,特别是生物技术,掌握这些技术并不代表明显的竞争优势。大多数反应可以在标准的多用途工厂中进行。反应专用设备,如臭氧或光气发生器,很容易获得。安装通常不是开发新分子工业规模工艺的整个项目的关键路径。尽管外包医药精细化学品的总体需求预计将适度增长(见第8章),但上述利基技术的估计年增长率要高得多。微反应器和SMB分离技术预计将以每年50-100%的速度增长。可进入市场的总规模通常每年最多不超过几百吨。

生物技术

工业生物技术,也称为白色生物技术,对化学工业的影响越来越大,既可以转化糖或植物油可再生资源,也可以更有效地将传统原材料转化为广泛的商品(例如纤维素、乙醇和琥珀酸)、精细化学品(例如6-氨基青霉酸)和特种化学品(例如食品和饲料添加剂)。与分别与农业和医学相关的绿色和红色生物技术相反,白色生物技术旨在改善现有产品的经济和可持续生产,并提供新产品,尤其是生物制药的获取途径。预计到2013年,来自白色生物技术的收入将占全球25000亿美元化学市场的10%,即2500亿美元。预计在10到15年内,大多数氨基酸和维生素以及许多特殊化学品将通过生物技术生产。使用了三种截然不同的工艺技术——生物催化、生物合成(微生物发酵)和细胞培养。生物催化,又称生物转化和生物转化,利用天然或改性的分离酶、酶提取物或全细胞系统来增强小分子的产生。与传统的有机合成相比,它有很多优点。合成时间更短,能源消耗更少,产生的废物更少,因此在环境和经济上都更具吸引力。大约2/3的大规模工业规模生产的手性产品已经使用生物催化制造。在精细化学品的制造中,酶是彻底降低成本的最重要的技术。在具有手性中心的分子的合成中尤其如此。在此,可以用手性化合物(例如(+)-α-苯乙胺)代替盐的形成,结晶,手性助剂的盐分和循环利用,理论收率不超过50%,一步反应,温和条件下的高收率反应,得到对映体过量(ee)非常高的产物。一个例子是阿斯利康(AstraZeneca)的重磅药物Crestor(rosuvastatin),参见Crestor的化学/酶合成。在合成中使用酶的现代药物的其他例子是辉瑞的立普妥(阿托伐他汀),其中关键的中间体R-3-Hydroxy-4-cyanobutyrate现在由腈水解酶制成,以及默克公司的Singulair(孟鲁司特),其中将酮还原为S-醇,这需要化学计量量的昂贵且对水分敏感的(-)-DIP氯化物,现在被酮还原酶催化步骤所取代。在类固醇合成中也实现了从化学步骤到酶促步骤的类似奖励转换。因此,可以将由胆汁合成地塞米松所需的步骤数从28个减少到15个。酶与化学催化剂不同,特别是在立体选择性、区域选择性和化学选择性方面。它们也可以针对特定反应进行修改(重新洗牌),用于化学合成。固定化酶是那些固定在固体支持物上的酶。它们可以在反应完成后通过过滤回收。可以使用传统的工厂设备,无需或仅进行适度的调整。国际生物化学和分子生物学联盟(IUBMB)制定了酶的分类。主要类别是氧化还原酶、转移酶、水解酶、脂肪酶(子类别)、裂解酶、异构酶和连接酶,国际生物化学和分子生物学联盟(IUBMB)制定了酶的分类。主要类别是氧化还原酶、转移酶、水解酶、脂肪酶(子类别)、裂解酶、异构酶和连接酶,国际生物化学和分子生物学联盟(IUBMB)制定了酶的分类。主要类别是氧化还原酶、转移酶、水解酶、脂肪酶(子类别)、裂解酶、异构酶和连接酶,专门生产酶的公司有Novozymes、Danisco(Genencor)。Codexis在将酶修饰为特定化学反应方面处于xxx地位。生物催化生产量xxx的化学品是生物乙醇(7000万吨)、高果糖玉米糖浆(200万吨);丙烯酰胺、6-氨基青霉酸(APA)、L-赖氨酸和其他氨基酸、柠檬酸和烟酰胺(均超过10,000公吨)。生物合成,即微生物将有机材料转化为精细化学品,用于生产小分子(在整个细胞系统中使用酶)和不太复杂的非糖基化大分子,包括肽和更简单的蛋白质。该技术已用于生产食品,如酒精饮料、奶酪、酸奶和醋,已有10,000年的历史。与生物催化相比,生物合成过程不依赖于化学物质作为起始材料,而仅依赖于廉价的天然原料,如葡萄糖,作为细胞的营养物质。在特定微生物菌株中触发的酶系统导致所需产物排泄到培养基中,或者在HMW肽和蛋白质的情况下,导致在细胞中所谓的包涵体中积累。发酵开发的关键要素是菌株选择和优化,以及培养基和工艺开发。专用工厂用于大规模工业生产。由于体积生产率低,称为发酵罐的生物反应器很大,体积可能超过250立方米。产品分离以前是基于对含有产品的培养基的大量提取。现代分离和膜技术,如反渗透、超滤和纳滤或亲和色谱,可以帮助去除盐分和副产物,并在温和条件下以环保的方式高效浓缩溶液。最终的纯化通常通过常规的化学结晶过程来实现。与小分子的分离相比,通过现代工业微生物生物合成工艺制造的大批量LMW产品的例子有谷氨酸钠(MSG)、维生素B2(核黄素)和维生素C抗坏血酸)。在维生素B2核黄素中,最初从巴比妥酸开始的6到8步合成工艺已被微生物一步法完全取代,从而减少了95%的废物和大约50%的制造成本降低。在抗坏血酸中,最初由TadeusReichstein于1933年发明的从D-葡萄糖开始的五步法(产率≈85%)正逐渐被更直接的发酵过程所取代,其中2-酮葡萄糖酸作为关键中间体。1928年亚历山大·弗莱明爵士从金黄色葡萄球菌菌落中发现青霉素后,花了十多年的时间才开发出一种粉末形式的药物。从那时起,更多的抗生素和其他次生代谢物通过微生物发酵被大规模分离和制造。除青霉素外,一些重要的抗生素是头孢菌素、阿奇霉素、杆菌肽、庆大霉素、利福霉素、链霉素、四环素和万古霉素。细胞培养如果在适当的营养和条件下培养,从组织中取出的动物或植物细胞将继续生长。当在自然栖息地之外进行时,该过程称为细胞培养。哺乳动物细胞培养发酵,也称为重组DNA技术,主要用于生产复杂的大分子治疗蛋白,即生物制药。制造的xxx批产品是干扰素(1957年发现)、胰岛素和生长激素。常用的细胞系是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或植物细胞培养物。生产量非常小。只有三种产品每年超过100公斤:Rituxan(Roche-Genentech)、Enbrel(AmgenandMerck&Co.[原Wyeth])和Remicade(Johnson&Johnson)。通过哺乳动物细胞培养生产精细化学品比传统的生物催化和合成要求高得多。生物反应器批次需要对操作参数进行更严格的控制,因为哺乳动物细胞对热和剪切敏感。此外,哺乳动物细胞的生长速度很慢,从几天到几个月不等。虽然微生物技术和哺乳动物技术之间存在很大差异(例如,微生物技术的体积/价值关系为10美元/公斤和100吨,哺乳动物技术为1,000,000美元/公斤和10公斤;循环时间为2-4和10-分别为20天),它们在哺乳动物和合成化学技术之间更为明显(见表1)。哺乳动物细胞生产过程,正如大多数生物制药所使用的那样,分为四个主要步骤:(1)培养,即细胞的繁殖;(2)发酵,即蛋白质的实际生产,通常在10,000升或多个生物反应器中;(3)纯化,即将细胞从培养基中分离和纯化,主要通过色谱法,(4)配制,即将敏感蛋白转化为稳定形式。所有步骤都是全自动的。动物养殖的低生产率使得该技术昂贵且容易受到污染。实际上,少数细菌很快就会超过大量动物细胞。它的主要缺点是低产量和动物来源。可以想象,其他技术,特别是植物细胞生产,将来会变得越来越重要。鉴于两种工艺技术之间的根本差异,哺乳动物细胞培养技术的工厂必须从头开始建造。一家精细化工公司参与细胞培养技术的利弊如下:优点:

  • 需求强劲增长:如今,生物制药的销售额约为55-800亿美元,占整个医药市场的15%。它们以每年15%的速度增长,比LMW药物快三倍,预计到2015年将超过每年1500亿美元的门槛。虽然2001年世界十大药物中只有一种是生物制药,但这个数字上升了2010年增加到5个(见表6),预计到2016年将进一步增加到8个(见表2)。
  • 与传统药物开发相比,成功开发一种新的生物制药的可能性要大得多。进入监管流程xxx阶段的生物制药中有25%最终获得批准。常规药物的相应数字不到6%。
  • 传统上外包的份额很大。
  • 少数具有工业规模制造能力的定制制造商在这种苛刻的技术中。在西半球,主要是德国的勃林格殷格翰和瑞士的龙沙;在东半球印度的NicholasPiramal(通过收购前Avecia业务)以及AutekBio和北京E-TownHarvestInternational在中国以及印度Biocon和韩国Celltrion之间的合资企业。
  • 同一客户类别:生命科学,尤其是制药行业。
  • 类似业务类型:专利药品的定制生产;仿制药的机会,称为生物仿制药。
  • 类似的监管环境:FDA法规,尤其是GMP。
  • 可以使用现有的基础设施(实用程序等)。

缺点:

  • 由于技术要求高,进入壁垒很高。通过细胞培养发酵生产生物制药的大型工厂的建设成本约为5亿美元,需要四到六年的时间。
  • 由于生物制药的设备规格和工艺类型与传统化学合成有很大不同,因此它们无法在传统的多用途精细化工厂中生产。
  • 财务风险:(1)高资本密集度(“在成功机会仍然很低的时候需要大量投资”和(2)批次失败(污染)的风险。
  • 与生物制药初创企业不同,新兴的大型生物制药公司正在采取与大型制药公司相同的机会外包政策。因此,安进、BiogenIdec、礼来、强生(J&J)、Medimmune、诺华、罗氏/基因泰克和辉瑞正在大力投资内部制造能力。罗氏在美国拥有3家工厂,在日本拥有2家工厂,在德国和瑞士各拥有1家工厂,生产能力xxx。
  • 哺乳动物和植物细胞技术表达系统的新发展可以xxx降低容量需求。实际上,大规模哺乳动物生产中的滴度,实际上是2-3克/升。预计到2015年将翻一番,达到5-7倍,到2020年再翻一番,达到10倍。此外,被专家称为“城里最热门的话题”的“一次性一次性生物加工技术”的广泛应用。它有利地替代了不锈钢生产线,至少在短期生产活动中如此。
  • 新的转基因生产系统正在出现。它们(例如转基因苔藓、苔藓、真菌或酵母表达系统、转基因动植物,如烟草植物)具有在经济和工业上取得成功的潜力。
  • 生物技术的立法和监管尚未明确界定,并导致解释上的差异和其他不确定性。在美国,生物仿制药的立法尚未到位,生物仿制药是小分子药物中仿制药的仿制药。

哺乳动物细胞技术的固有风险导致几家公司选择退出哺乳动物细胞技术或大幅减少其股份。例如美国的Cambrex和Dowpharma,欧洲的Avecia、DSM和Siegfried以及中国的药明康德。总之,生物催化应该或成为任何精细化工公司技术工具箱的一部分。而哺乳动物细胞培养发酵,则只有拥有充足战力和长期战略定位的大型精细化工企业才应该考虑

行业

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在化工领域,精细化工位于商品及其供应商和特种化工行业及其客户之间。根据所提供的服务,有两种类型的精细化工公司。精细化工公司积极进行标准产品和独家产品的工业规模生产。如果后者占上风,它们被称为精细化工/定制制造组织(CMO)。合同研究组织(CRO)的主要资产是他们的研究实验室。补习班;合同研究和制造组织是混合体(见第4.2节)。

精细化工/定制制造公司

狭义的精细化工/定制制造企业活跃于工艺放大、中试(试)生产、工业规模的独家和非独家制造和营销。他们的产品组合包括以定制制造为主要活动的独家产品、非独家产品(例如API-forGenerics)和标准产品。特点是资产密集度高、在多用途工厂中批量生产、高于行业平均水平的研发支出以及与工业客户的密切、多层次和多功能的关系。这个行业非常分散。2000–3000家精细化工公司在全球范围内存在,从中国的小型车库式工厂只生产一种产品,一直到大型、多元化的企业。单位。与整个化工行业相比,该行业受到的监管程度更高,尤其是涉及医药精细化工生产的情况下。最重要的监管机构分别是(美国)食品药品监督管理局(FDA)和(中国)国家食品药品监督管理局(SFDA)。其主要职责包括制定综合监管政策(药品生产质量管理规范)并控制实施,负责药品注册、制定上市许可标准和制定国家基本药物目录。欧洲通讯员是欧洲药品管理局(EMEA),该机构主要负责对制药公司开发的供欧盟使用的药品进行科学评估。REACH的作用(注册、化学品的评估、授权和限制)是不言自明的。美国药典规定了活xxx物成分的质量标准。由于这些标准在全球范围内得到遵守,它们也有助于在全球范围内建立统一的xxx精细化工公司。从掌握的化工工艺技术的规模、资源和复杂程度来看,精细化工企业可大致分为三个部分,每个部分的营业额大致相同,约为100亿美元。最高层大约有20个,每年的销售额超过2.5亿美元(见表3)。大多数不是纯粹的参与者,而是大型跨国公司的部门或业务部门。他们的份额在巴斯夫和辉瑞公司的1%或更少之间变化,对美国Cambrex公司来说一直到100%;Divi'sLaboratories,印度和FIS意大利。在化学家和其他专家、工厂、工艺知识、向后整合、国际影响力等方面,他们都拥有丰富的资源。2009年,前20名精细化工企业的总收入达到100亿美元,约占整个行业的30%。xxx的公司通常是大型多元化化工公司的部门。从地域上看,前20名中有9个位于欧洲,这里被公认为精细化工的发源地。例如,总部位于巴塞尔的世界xxx大公司Lonza就是这种情况。瑞士。北欧流行定制制造;在南欧生产仿制药的活性物质。第二大地理区域是亚洲,前20名中有7家位于亚洲。美国有4家大公司,排名最后。尽管欧洲和美国制药行业是大多数精细化工公司的主要客户群,但其中一些公司在农化行业的产品和服务中占有很大份额。例如Archimica、CABB、Saltigo(全德国)、DSM(荷兰)和印度Hikal。一些大型制药公司将精细化学品作为其生产的附属活动进行营销,以供自备使用,例如美国雅培;拜耳先灵医药,勃林格殷格翰,德国;Daiichi-Sankyo(收购Ranbaxy后),日本;美国强生公司;德国默克公司;辉瑞(原Upjohn),美国。大型精细化工企业与中小型企业相比,具有以下特点:

  • 缺乏经济规模。由于大多数精细化学品在多用途工厂中的年产量不超过几十吨,因此几乎没有或根本没有规模经济。这些工厂的反应器系列在整个行业中都是相似的(参见多用途工厂的生产系列)。无论公司的规模如何,它们的主要组成部分,即反应容器,平均大小为4-6立方米。全年在活动中制作各种产品。因此,每立方米每小时的单位成本实际上不会随着公司的规模而变化。
  • 所有权和管理权之间的二分法。该公司的股票证券交易所上市,其业绩受到金融界的密切关注。单次重要装运的推迟可能会影响季度业绩。在中小型公司中,所有者通常是大股东,通常是同一家族的成员。他们的股票不公开交易,财务业绩的波动更容易应对。
  • 复杂的业务流程。灵活性和响应能力处于危险之中。例如,客户投诉很难以直接的方式解决。
  • 小公司的异构投资组合,通过并购活动随着时间的推移而积累。生产、研发和M&S等关键职能位于不同的地点,通常位于不同的国家。
  • 与其他单位同居。

约1400家精细化工企业(包括贸易商)的综合名单可在CPhI展会活动目录中找到。第二层由数十家年销售额在100至2.5亿美元之间的中型公司组成。他们的产品组合包括定制制造和仿制药API。它们包括大公司的独立公司和子公司。其中一些公司是私有企业,主要通过利润再投资实现增长。例如瑞士巴赫姆;印度迪什曼;FIS和PoliIndustriaChimica,意大利;印度的希卡尔和葡萄牙的霍维奥内。客户更喜欢与中型公司做生意,因为沟通更容易——他们通常直接与决策者打交道——而且他们可以更好地利用他们的购买力。第三层包括数千名年销售额低于1亿美元的小型独立企业。其中大部分位于亚洲。他们通常专注于利基技术。精细化工公司的最低经济规模取决于基础设施的可用性。如果公司位于分析服务所在的工业园区;公用事业、安全、健康和环境(SHE)服务和仓储一应俱全,几乎没有下限。过去几年,新的精细化工厂主要在远东国家投产。他们的年营业额很少超过2500万美元。各大中型精细化工企业都有符合cGMP要求的适合生产医药精细化学品的工厂。除了仅由少数选定的精细化工公司生产的生物制药(参见第3.2.2节)之外,所有这些公司的技术工具箱都是相似的。这意味着它们几乎可以进行所有类型的化学反应。它们根据服务产品的广度和质量进行区分。

合同研究机构

合同研究组织(CRO)在产品开发过程中为生命科学行业提供服务。全球有2000多家CRO运营,收入超过200亿美元。一是区分产品和患者CRO。CMO的生产场所是多用途工厂,可以生产数十至数百吨精细化学品,患者CRO的工作场所是临床试验的测试人员(志愿者),产品CRO的工作场所是实验室长椅。CRO服务的主要客户是大型全球制药公司。仅六家公司(辉瑞、葛兰素史克、赛诺菲安万特、阿斯利康、强生和默克)就吸收了大约三分之一的CRO支出。对于CMO,对于CRO,生物技术初创公司在雄心勃勃的药物开发计划和有限的资源之间存在二分法,是第二个最有希望的前景。产品CRO(化学CRO)主要提供样品制备、工艺研究和开发服务。后者和集体管理组织之间在试点工厂(100公斤数量)方面存在重叠,这是两种企业的武器库的一部分。有超过100个产品CRO。他们中的大多数是私人持有的,每年的收入为10至2000万美元或更少,总业务量在1.5至20亿美元之间。它们的任务在第5章中进行了描述,示例如下:

  • 在北美:阿尔弗拉;德尔玛;NAEJA,全加拿大核磁共振成像;适应;剑桥专业;化学桥;无辜的;IrixPharmaceuticals,PharmEco,全美国。
  • 在欧洲;Carbogen-Amcis,瑞士;Chemcomm,德国;ChemDiv,俄罗斯;克劳森-卡斯,丹麦;乌克兰Enamine有限公司;德国吉林都斯;内尔维亚诺医学,意大利;Recipharm,瑞典;意大利塞里希姆;索尔维亚斯,瑞士,荷兰。
  • 在亚洲:保诺、美迪西康龙化成;WuXiAppTec,全中国;阿科里斯;阿普图特劳鲁斯;Biocon/Syngene;化学生物技术;化学合伙人;ProCitius,全印度;NARD研究所,理研,均为日本。

CRO的业务通常是通过付费服务安排来完成的。与制造公司相反,CRO的发票不是基于单位产品价格,而是基于全职当量(FTE),即科学家在给定客户任务上工作一年的成本。提供合同研究和制造服务(CRAMS)的公司结合了CRO和CMO的活动。他们的历史要么是CRO的前向整合,增加了工业规模的能力,要么是CMO的后向整合。因为只有有限的协同作用(例如,>90%的项目在样品制备阶段结束)。然而,一站式商店是否真的能满足需求是值得怀疑的。实际上,大型精细化工公司更多地将样品的制备视为营销工具(和费用......),而不是利润贡献者。患者CRO(临床CRO)的产品包括30多项任务,这些任务涉及药物、医生、医院和患者之间的药物开发的临床部分,例如临床开发和先导新药化合物的选择。由于临床试验是药物研究中xxx的支出,因此患者CRO的市场大于其产品同行。因此,xxx公司CharlesRiverLaboratories、Covance、Parexel、PPD、QuintilesTransnational(全美国)和TCGLifescience(印度)的销售额;在1到20亿美元之间,而xxx的产品CRO的收入只有1亿美元。

研究与开发

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精细化工研发的总体重点更多的是开发而不是研究。主要任务是(1)在定制制造的情况下设计、复制和调整,以及开发新产品或工艺的实验室程序;(2)将工艺从实验室通过中试装置转移到工业规模(从10g样品到1吨批次的放大倍数为100,000);(3)优化现有流程。在此行动过程中,必须始终确保遵守四个关键约束,即经济、时机、安全、生态和可持续性。精细化工行业的研发支出高于大宗商品行业。它们约占销售额的5-10%,而仅占销售额的2-5%。在商业方面,产品创新必须加快步伐,因为精细化学品的生命周期比商品的生命周期短。因此,对过时产品的替代存在持续的需求。在技​​术方面,产品的复杂性越高,监管要求越严格,会消耗更多的资源。已经提出了许多经济和技术参数,以便对单个项目和项目组合进行有意义的评估。例如吸引力、战略契合度、创新、总/净现值、预期利润、研发支出、发展阶段、成功概率、技术契合度、与公司其他活动的潜在冲突以及实现时间。这些参数中的大多数无法定量确定,至少在项目的早期阶段是这样。利用项目组合的最佳方式是以迭代的方式开发和使用它。通过定期比较条目,例如每3个月,项目的方向可以可视化。如果某个特定项目持续出现负面趋势,则应将该项目列入观察名单。

目标

R&D必须管理以下职能以提供所要求的服务:文献和专利研究。必须规定对所有获得的研究成果进行定期审查,以保护知识产权(IPR)并确定是否指明专利申请。专利研究对于评估新仿制药原料药研发的可行性尤为重要。ProcessResearch必须设计新的合成路线和序列。两种方法是可行的。对于简单的分子,自下而上的方法是首选方法。研究人员将市售的起始材料转化并依次添加更多试剂,直到合成目标分子。对于更复杂的分子,选择自上而下的方法,也称为逆合成或解构。首先确定目标分子的关键片段,然后单独合成,最后通过聚合合成组合形成所需的分子。工艺开发专注于为目标精细化学品设计新的、高效、稳定、安全和可扩展的合成路线。它代表了工艺研究和商业生产之间的重要联系。由此产生的基本工艺描述为确定初步原材料和产品规格、在中试工厂生产半商业数量、评估生态影响、监管提交和工业规模制造技术转让提供了必要的数据,以及工业规模工厂的制造成本估算。如果客户提供基础工艺作为技术转让的一部分,则工艺、研究必须对其进行优化,以便将其转移到实验室或中试工厂。此外,实验室规模、公斤级实验室和试验工厂开发。根据体积要求,使用三种不同类型的设备进行工艺研究、开发和优化,即克至100克的实验室规模、公斤至10公斤的公斤实验室和100公斤至吨数量的试验工厂。必须消除的实验室过程的特殊性包括使用大量单元操作、稀释反应混合物、大量溶剂用于萃取、蒸发至干燥、用吸湿盐干燥溶液。尽管现代反应量热仪同意在一定程度上预见这些不同条件的影响,但由于固有的安全性、环境和经济风险,不建议将过程从实验室直接转移到工业规模。在开发过程中,必须证明该工艺在半商业规模上的可行性。为满足市场开发、临床试验和其他要求,必须生产新的精细化学品试量。必须生成必要的数据,以使工程部门能够规划工业规模工厂的改造,并计算预期大批量需求的生产成本。中试工厂的设备和工厂布局都反映了工业多用途工厂的布局,除了反应容器的大小(实验室规模约10-60升;中试工厂约100-2500升)和过程自动化程度。在工艺准备好转移到工业规模工厂之前,必须完成以下活动:使实验室过程适应试验工厂、危害和可操作性(HAZOP)分析、执行示范批次的限制。实验室合成与工业规模生产的主要区别见表4。在cGMP精细化学品的情况下,还需要进行工艺验证。它由工艺设计、工艺鉴定和持续工艺验证三个要素组成。流程优化。一旦在工业规模上成功引入了一种新的化学工艺,就需要进行工艺优化以提高经济性。根据经验,每当年产量翻倍时,就应该尝试将销货成本(COGS)降低10-20%。该任务从微调当前使用的合成方法一直延伸到寻找完全不同的第二代工艺。具体规定为提高总收率、减少步骤数、原材料成本、溶剂、催化剂、酶消耗、环境影响。

项目管理

新研究项目有两个主要来源,即来自研究人员自己的想法(供应推动)和来自客户的想法(需求拉动)。新流程的想法通常来自研究人员,新产品的想法来自客户,分别来自客户联系人。特别是在定制制造中,需求拉动主导了工业现实。新产品委员会是评估新的和监测正在进行的研究活动的首选机构。它的任务是评估所有新产品创意。它决定是否应在研究中采用新产品创意,定期重新评估项目,最后但并非最不重要的一点是,一旦发现无法实现目标,它也会决定放弃项目。在典型项目中,经济和技术成功的总体责任在于项目负责人。他由负责技术成功的项目经理协助。在定制制造中,一个典型的项目始于新产品委员会对主要源于业务开发的产品创意的接受,然后是实验室流程的准备,最后以成功完成工业规模的示范运行结束并分别签署多年供应合同。客户的意见包含在技术包中。其主要组成部分是(1)反应方案,(2)项目目标和可交付成果(产品,数量,所需日期,规格),(3)分析方法清单,(4)工艺开发机会(逐步评估),(5)所需报告清单,(6)安全、健康和环境(SHE)问题,(7)客户提供的材料和(8)包装和运输信息一个项目的技术部分通常决定了它的持续时间。取决于从客户收到的技术包中包含的信息的质量以及项目本身的复杂性,特别是必须执行的步骤数量;它可以是12到24个月之间的任何时间。根据所涉及的研究数量,总预算很容易达到数百万美元。运输信息一个项目的技术部分通常决定了它的持续时间。取决于从客户收到的技术包中包含的信息的质量以及项目本身的复杂性,特别是必须执行的步骤数量;它可以是12到24个月之间的任何时间。根据所涉及的研究数量,总预算很容易达到数百万美元。运输信息一个项目的技术部分通常决定了它的持续时间。取决于从客户收到的技术包中包含的信息的质量以及项目本身的复杂性,特别是必须执行的步骤数量;它可以是12到24个月之间的任何时间。根据所涉及的研究数量,总预算很容易达到数百万美元。

市场

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精细化学品用作特种化学品的起始原料。后者通过直接配制或在中间体化学/生化转化为活性物质后获得。生命科学,主要是制药、农化和食品和饲料行业是精细化学品的主要消费者。

市场规模

精细化学品约占化学品世界的4%。后者价值25,000亿美元,一方面主要是石油、天然气和矿物衍生商品(约40%),另一方面是工业和公众之间的各种特种化学品(~55%)。精细化学品的全球产值估计为850亿美元,其中约2/3或550亿美元是自有生产,300亿美元代表精细化工行业的全球收入。主要用户制药行业的相应数字分别为320亿美元和230亿美元。由于一些原因,例如缺乏统计数据和有些模棱两可的定义,不可能准确地确定精细化工市场的规模。在表5中,约850亿美元的精细化学品市场根据相关性细分为主要应用,即医药精细化学品、农用化学品和生命科学以外的特种化学品。此外,圈养(内部)生产和商业市场之间存在区别。医药精细化学品(PFCs)占总量的三分之二。在550亿美元的PFC价值中,约有230亿美元(~40%)被交易,320亿美元(~60%)是制药行业内部生产的产值。在生命科学产品中,用于农业的精细化学品以及(在一定程度上)用于兽药的精细化学品紧随其后。用于除药品和农用化学品以外的特殊化学品的精细化学品的产值估计为150亿美元。

目标市场

药品

医药行业是精细化工行业最重要的客户群(见表4)。xxx的公司是美国辉瑞;瑞士罗氏,英国葛兰素史克;法国赛诺菲安万特和瑞士诺华。所有人都活跃于研发、制造和营销领域。含有2000多种不同活性成分的药物如今已上市;其中相当一部分来自精细化工行业。该行业也有高于平均水平的增长记录。精细化工行业对畅销或重磅药物有着浓厚的兴趣,即全球年销售额超过10亿美元的药物。他们的数量稳步增加,从1999年的27人增加到2001年的51人,2003年的76人,然后趋于平稳。表6报告了前20大重磅药物的销售额。其中12个的API是小分子(LMW)。它们的平均MW为477,具有相当复杂的结构。它们通常显示三个环状部分。它们中的10个显示出至少一个N-杂环部分。前10名中有5个是生物制药,而2005年没有。销量xxx的非专利药物是扑热息痛、奥美拉唑、炔雌醇、阿莫西林、吡哆醇和抗坏血酸。创新制药公司主要需要为其专有药物提供定制制造服务。需求主要受新药上市数量、数量要求和行业制造或购买策略的推动。表7从制药行业的角度总结了外包的利弊。正如纽约城市大学斯特恩商学院的扩展研究表明,财务方面的考虑显然有利于购买选择。Teva和Sandoz是迄今为止xxx的仿制药公司(另见第6.3.2章)。它们与竞争对手的不同不仅在于销售收入,还在于它们具有很强的后向整合能力,并且在其产品组合中拥有专有药物。他们还争夺前景广阔的生物仿制药市场。数千家小型或虚拟制药公司专注于研发。尽管只有几种先导化合物。他们通常主要来自学术界。因此,他们的研发策略更侧重于阐明疾病的生物学根源,而不是开发合成方法。

农用化学品

农化企业是精细化学品的第二大用户。大多数产品都具有制药传统。由于过去10-20年的密集并购活动,该行业现在比制药行业更加整合。前10名公司,以瑞士先正达为首;德国拜耳作物科学公司:美国孟山都;2010年,德国巴斯夫作物保护公司和美国陶氏农业科学公司在2,000,000吨/485亿美元的农药总产量中占有近95%的份额。自1990年代以来,研发工作主要集中在基因改造(GM)种子上。在孟山都和杜邦的种子子公司PioneerHi-Bred中,转基因种子业务已经占到总销售额的50%以上。2000-2009年期间推出了100种新的LMW农用化学品。然而,仿制药在农业中的作用比在制药行业中的作用更大。它们代表了全球市场的约70%。中国化工集团公司,又名中国化工集团,是全球xxx的通用农用化学品供应商。以色列的MahkteshimAgan和丹麦的Cheminova紧随其后。除了这些价值数十亿美元的公司外,还有数百家年销售额低于5000万美元的小公司,主要分布在印度和中国。活性成分成本的发生率约为33%;即,远高于药物。根据影响作物产量的气候条件,农用化学品的消费量和价格每年都会出现大幅波动,供应商也会受到影响。现代农用化学品的分子结构比旧产品复杂得多,但低于其制药同行。前10名的平均分子量为330,前10名的平均分子量为477。与医药精细化工合成所用试剂相比,危险化学品如叠氮化钠、卤素、甲基硫醚、光气、氯化磷等经常使用。农化公司有时仅将这些需要专门设备的步骤外包给收费转换交易。除了作为天然存在的除虫菊的光稳定修饰的拟除虫菊酯外,农用化学品的活性成分很少是手性的。除草剂中的例子是世界上长期畅销的产品,孟山都的综合产品(草甘膦)。先正达's环己二酮型甲基磺草酮和百草枯二氯化物。在杀虫剂中,传统的有机磷酸盐(如马拉硫磷)和拟除虫菊酯(如γ-三氟氯氰菊酯)正在被新烟碱类化合物(如拜耳的吡虫啉和先正达的噻虫嗪和吡唑类,如巴斯夫的氟虫腈)取代。氯虫苯甲酰胺是杜邦公司屡获殊荣的广谱杀虫剂邻氨基苯甲酰胺家族中最重要的代表。在杀菌剂中,一类新的甲氧基丙烯酸酯正在迅速增长,已经占据了全球100亿美元杀菌剂市场30%以上的份额。先正达的嘧菌酯是xxx个推出的产品。此外,巴斯夫的F-500系列、唑菌胺酯和甲羟酸、拜耳作物科学和孟山都正在开发此类新化合物。组合农药,

其他特种化工行业

除了生命科学,特种化学品——以及它们的活性成分、商品或精细化学品,视情况而定——在工业应用(如冷却水塔中的杀生物剂和腐蚀抑制剂)和消费者应用中广泛使用,比如个人护理和家居用品。活性成分从用于液晶显示器的高价/小批量精细化学品延伸到用作饲料添加剂的大批量/低价氨基酸。*精细化工商户市场规模、增长潜力表8列出了从粘合剂到特种聚合物等八个领域的应用示例。总体而言,精细化工行业的吸引力小于生命科学行业。以成品销售额表示的总市场规模为150-2000亿美元,约占医药市场的四分之一。嵌入精细化学品的价值估计为150亿美元(见表5)。进一步的劣势是大公司的后向整合,例如荷兰的阿克苏诺贝尔;日本味之素;法国达能;台湾亿光化学工业股份有限公司;赢创-德固赛,德国;瑞士奇华顿和雀巢、丹麦诺维信、宝洁和美国联合利华。最后但同样重要的是,创新更多是基于现有产品的新配方,而不是开发新的精细化学品。

目标产品和服务

2010年专利药物的全球销售额估计为7350亿美元,几乎占整个医药市场的90%。仿制药的全球销售额约为1000亿美元,仅占整个制药市场的10%以上。由于单价低得多,它们的市场份额将接近30%(按API数量/数量计算)。

定制制造

精细化工行业提供的产品和服务分为两大类:(1)独家产品,即定制制造(CM)和(2)标准或目录产品。主要根据合同研究或定制制造安排提供的独家产品在与生命科学公司的业务中占主导地位;标准在其他目标市场占主导地位。服务密集型定制制造(CM)是精细化工行业最突出的活动。CM是外包的反义词。在定制生产中,特种化学品公司将活性成分或其前身的工艺开发、试验工厂以及最终的工业规模生产外包给一家或几家精细化工公司。产品的知识产权,通常还有制造过程,留在客户身边。客户-供应商关系受独家供应协议约束。合作开始时,客户提供技术包,最简单的版本包括实验室合成描述和SHE建议。在这种情况下,整个规模扩大,包括大约一百万倍(10克→10吨数量),由精细化工公司完成。

标准产品

非独家产品、标准产品或目录产品是继定制制造之后的第二大精细化学品销售渠道。API-for-Generics是最重要的子类别。由于专利到期,仅前200种药物中就有60多种,总销售额超过1500亿美元,在过去十年中进入了公共领域。这与政府支持的激励措施一起,导致全球仿制药销售迅速增长。亚洲公司目前主导着API-for-Generics业务。与西方制造商相比,它们在为国内和其他非监管市场生产时具有低成本基础、庞大的国内市场以及丰富的制造经验等多重优势。

金融

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投资成本

与产品产量相比,多用途工厂的投资成本很高。然而,它们的差异很大,这取决于设备的位置、大小和复杂程度(例如,自动化、遏制、设备质量、基础设施的复杂性)。表9显示了在美国建造的cGMP多用途工厂的示例。2100万美元的投资成本仅包括设备和安装。不包括建筑物、财产和外部服务。为进行比较,使用了每立方米反应器体积的投资成本。在这种情况下,它是90万美元。该金额包括反应容器本身的成本加上辅助设备的公平部分,如进料罐、管道、泵和过程控制。如果安装了更大或更小的反应堆,每立方米的单位成本将分别以指数0.5减少或减少。因此,通过增加设备尺寸,每公斤(kg-1)的制造成本通常会大幅降低。此外,仅用于生产非管制中间体的工厂的成本将xxx降低。制药公司往往会为具有相同产能的工厂花费多达十倍的资金。相比之下,发展中国家,尤其是印度或中国的投资成本要低得多。制药公司往往会为具有相同产能的工厂花费多达十倍的资金。相比之下,发展中国家,尤其是印度或中国的投资成本要低得多。制药公司往往会为具有相同产能的工厂花费多达十倍的资金。相比之下,发展中国家,尤其是印度或中国的投资成本要低得多。

制造成本

原材料消耗和转换成本是确定特定精细化学品制造成本的两个要素。前者主要由所用材料的单耗和采购成本决定;后者,由给定生产区的每天的吞吐量(以千克为单位)计算。转换成本的精确计算是一项艰巨的任务。在多用途工厂的活动中生产具有不同产量的不同产品,对设备的占用程度不同。因此,特定精细化学品的生产能力和设备利用率都难以确定。此外,劳动力、资本、公用事业、维护、废物处理和质量控制等成本要素不能明确分配。可以由经验丰富的工艺开发人员或中试工厂化学家根据(1)实验室合成程序和(2)通过将工艺分解为单元操作来进行近似计算,其标准成本已预先确定参与更深入的成本核算。它必须解决的问题是如何公平地分配未使用的生产能力的成本。这可能是由于生产车间的一部分由于缺乏需求或因为例如特定过程不需要反应器而闲置的事实。制造成本通常以每公斤产品为基础报告。为了进行基准测试(内部和外部),如上所述,体积x时间/输出(VTO)是一个有用的帮助。一家精细化工公司的指示性成本结构如表10所示。如今,由4或5个班组组成的每周7天的完整运营已成为标准,每个班组每天工作8小时。就生产成本而言,这是最有利的方案。夜间工作的更高工资被更好的固定成本吸收所抵消。作为预算过程的一部分,特定精细化学品生产活动的标准成本是根据过去的经验确定的。然后将活动的实际结果与标准进行比较。精细化工公司做出可靠的制造成本预测的能力是一项明显的竞争优势。

盈利能力

精细化工行业在其近30年的存在中经历了几个繁荣和萧条阶段。xxx的繁荣发生在1990年代后期,当时高剂量、大批量的抗艾滋病药物和COX-2抑制剂极大地推动了定制生产。在2000年非理性繁荣结束后,该行业在2003年遭遇xxx次萧条,由于产能扩张、亚洲竞争对手的出现和毁灭性的并购活动,数十亿美元的股东价值被摧毁。最近的一次小繁荣与许多国家为应对可能的禽流感流行而囤积葛兰素史克的乐感清(扎那米韦)和罗氏的达菲(磷酸奥司他韦)有关。令人惊讶的是,2009年经济衰退的主要原因并不是普遍的衰退,但增长放缓,尤其是制药行业的库存调整。他们导致订单被推迟或取消。不利的发展与许多精细化工公司宣布的非常乐观的增长预测形成鲜明对比。它们基于来自投资银行的同样有前景的行业报告,而这些报告又是从前一个繁荣时期的前瞻性预测演变而来的。在大多数情况下,这些预测都被xxx遗漏了。它们基于来自投资银行的同样有前景的行业报告,而这些报告又是从前一个繁荣时期的前瞻性预测演变而来的。在大多数情况下,这些预测都被xxx遗漏了。它们基于来自投资银行的同样有前景的行业报告,而这些报告又是从前一个繁荣时期的前瞻性预测演变而来的。在大多数情况下,这些预测都被xxx遗漏了。在世纪之交的非理性繁荣结束时和2009年,几乎一半的行业实现了超过10%的销售回报率(ROS),低于5%的ROS不足10%。在最糟糕的2003年和2009年,几乎一半的公司的ROS低于5%。鉴于在审查期间,2000-2009年。代表公司的平均EBITDA/销售额和EBIT/销售额比率,resp。在2000年至2009年期间,分部分别为15%和71⁄2%,在繁荣阶段分别为20%和10-13%,在萧条阶段分别为10%和5%。高低之间的因子2反映了行业盈利能力的波动性。总而言之,西方精细化工企业的平均回报率一直低于资本成本,即它们不是再投资级别。

精细化学品

外表

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两个主要趋势影响着该行业。在供应方面,生物技术正迅速变得重要。在小分子精细化学品的合成中,生物催化剂和微生物发酵的使用使生产比传统有机化学更加可持续和经济。在生物制药等大分子的合成中,它是首选方法。生物制药预计将以每年15%的速度增长,是小分子药物的三倍。2010年排名前十的药物中有五种是生物制药(见表6),预计到2016年将增长到八种(见表2)。在需求方面,精细化学品的主要客户群——医药行业面临需求增长放缓、许多利润丰厚的重磅药物专利到期和新产品上市停滞等问题。为了抑制这些挑战,xxx的公司正在实施重组计划。它们包括减少内部化学品制造和工厂淘汰。外包正在从纯粹的机会主义方法转变为战略方法。很难判断这些举措的正面或负面影响会占上风。在最坏的情况下,可能会出现一种情况,即使是xxx中型,拥有最先进设备和工艺的家族拥有的精细化工公司可能会沦为为处于开发后期的新生命科学产品生产少量精细化学品。在农业精细化学品中,活性成分变得更加复杂和高效。因此,它们需要多用途而不是迄今为止业界盛行的专用设备。与此同时,外包正在兴起。全球化导致精细化工生产从工业化国家向发展中国家转移。后者不仅得益于低成本/高技能优势,还得益于国内对西药需求的快速增长。尽管有西方行业领导者的口头禅,但亚洲生产商的成本优势将持续存在。由于医药新兴国家主要使用仿制药,它们的市场份额持续增长,不利于原研药和农用化学品。生物仿制药也是如此,生物制药的通用版本。由于恶劣的商业环境,在20世纪末非理性繁荣时期创建的许多西方精细化工公司或部门已经退出该行业。其他人将效仿或被私募股权公司收购。生存策略包括实施最初由汽车行业开发的精益生产原则,并将商业模式扩展到包括开始时的合同研究和附加价值链末端的活xxx物配方。然而,后一种策略并未得到行业专家的一致认可。尽管商业市场对精细化学品的需求没有增长到最初预期的程度,但精细化学品仍然为经营良好的公司提供了有吸引力的机会,这些公司正在培育关键的成功因素,即以精细化学品为核心业务,追求细分市场技术——主要是生物技术——并利用亚洲市场提供的机会。


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词条目录
  1. 精细化学品
  2. 精细化学品的历史
  3. 精细化学品的产品
  4. 小分子
  5. 大分子
  6. 精细化学品技术
  7. 传统化学合成
  8. 生物技术
  9. 行业
  10. 精细化工/定制制造公司
  11. 合同研究机构
  12. 研究与开发
  13. 目标
  14. 项目管理
  15. 市场
  16. 市场规模
  17. 目标市场
  18. 药品
  19. 农用化学品
  20. 其他特种化工行业
  21. 目标产品和服务
  22. 定制制造
  23. 标准产品
  24. 金融
  25. 投资成本
  26. 制造成本
  27. 盈利能力
  28. 外表

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